2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯的合成工艺研究

杨 露，孙彦明，李 平

(贵阳生产力促进中心，贵州 贵阳 550002)

2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯广泛应用于医药、农药[1-2]等领域，是合成PARP抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂的重要中间体，在抗癌抗炎方面有重要用途[3-5]。此外，在植物除草剂领域也有广泛应用[6-7]。因此，对该化合物的合成研究具有十分重要的意义。

此前，Alvaro Giuseppe等人[1]报道了一种以2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯为起始原料，经卤素交换得到目标产物。该方法在发生卤素交换时，需要氮气保护及微波高温反应(160 ℃)，存在操作复杂，较难完全转化，不易分离等问题，不适用于工业生产。

本文在查阅文献和实验研究的基础上，设计出一条全新路线，为2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯提供了一种高效的制备方法(工艺如图1)。以3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮为起始原料，经溴代、水解、酯化得到目标化合物(化合物3)，该路线涉及的三个反应均无需柱层析纯化，后处理简单，反应总收率达87.60%，原料价格低廉，适合工业化生产。

标题化合物合成路线

此外，化合物2市售价格较高，其合成罕见报道，该路线填补了化合物2合成工艺的报道空白。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义予华仪器有限责任公司)；FA2204 型电子天平( 深圳三利化学品有限公司)；三用紫外分析仪(郑州良表仪器设备有限公司))；AdvanceDMX600型核磁共振仪(600 MHz，TMS为内标，德国Bruker公司)；Agilent1100型质谱仪(美国Agilent公司)；N1200 型旋转蒸发仪( 东京理化器械株式会社)。

所用试剂均为市售化学纯或分析纯，并按要求进行纯化处理。

1.2 实验方法

1.2.1 2-溴-6-甲基烟腈(化合物1)的合成

在 250 mL 三口瓶中加入 46.87 g(145.40 mmol)四丁基溴化铵，100 mL 甲苯，将 20.63 g(145.4 mmol)P2O5加入瓶内，70 ℃ 下搅拌 20 min，再加入 15.00 g(111.80 mmol)2-羟基-6-甲基烟腈，升温至 110 ℃，回流 2 h。TLC检测反应完全，浓缩除去溶剂，向浓缩后的反应残渣中加入冰水，搅拌 1 h，抽滤，水洗得 21.63 g 浅黄色晶体，收率为98.2%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.84 (d,J=7.9 Hz, 1 H), 7.28 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H)。

1.2.2 2-溴-6-甲基烟酸(化合物2)的合成

向反应瓶中加入 150 mL 80%的硫酸，室温搅拌下加入 20.00 g(101.5 mmol)2-溴-6-甲基烟腈，加料完毕后升温至 80 ℃，搅拌 3 h。TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温后分批倒入 500 mL 冰水中，静止，慢慢有固体析出，抽滤得 20.68 g 棕色固体，收率为94.30%。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.40(brs,1H),8.38(d,1H,),7.54(d,1H,),2.42(s,3H)，MS (ESI) [M + H]+ (m/z, 216)。

1.2.3 2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯(化合物3)的合成

向反应瓶中加入 100 mL DMF，再依次加入 20.00 g(92.40 mmol)2-溴-6-甲基烟酸、25.60 g(185.20 mmol)碳酸钾，10 min 后逐滴加入 14.40 g(100.80 mmol)碘甲烷，加料完毕后室温搅拌 2 h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入 500 mL 水中，分液取下层油状液体，继续向油状液体加 50 mL 水，震荡分液取下层。加入无水硫酸钠干燥，浓缩(DCM洗涤硫酸钠)得 20.12 g 淡黄色液体，收率为94.60%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.02 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.61 (s, 3H)，MS (ESI) [M + H]+ (m/z, 230)。

2 结果与讨论

2.1 化合物1的合成工艺探讨

酚羟基溴代常用的溴化剂有三溴氧磷、三溴化磷、四溴化碳/三苯基膦(Appel reaction)、氢溴酸[8-10]等。对于此反应，各方法的反应情况对比如表1。

表1 不同溴代试剂对化合物1合成收率的影响

通过表1看出，三溴氧磷和三溴化磷作为溴化剂时，不加溶剂，反应的收率较低；而DMF作溶剂时，收率有所提高，不过收率仍不到80%，况且反应结束后，后处理时都需要将反应液调至碱性方可提出产品，操作较为繁琐。

Appel 反应是用于引入卤原子的一种较为温和的方法，收率也较高。不过该反应在引入原料三苯基膦的同时又会生成极性较大的三苯基氧磷，需要通过柱层析来纯化，不适于工业生产。NBS/PPh3体系也存在同样的问题，提纯较为麻烦。而OTf/HBr或TBAB体系需要两步反应，操作较为繁琐，收率也不高。

故本步反应最终采用TBAB/P2O5体系，该方法反应时间短、操作简单、无需柱层析，收率较高。

2.2 化合物2的合成工艺探讨

氰基水解可以通过酸性和碱性两种条件实现[11]。实验发现，在强碱性条件下化合物2中2位溴会变成羟基，故本步反应采用酸性水解。

2.3 化合物3的合成工艺探讨

目前报道的化合物3后处理方法需要柱层析纯化，收率低、经济效益不高。本步实验后处理过程中，用水洗涤反应液，除去DMF，浓缩下层，即得终产物，后处理简单、操作简便。

3 结论

鉴于2-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯的广泛用途，本文开发了一条全新工艺，以2-羟基-6-甲基烟腈为起始原料，经过溴代、水解、酯化三步反应得到目标化合物，具有原料成本低廉、反应条件较温和、后处理简单、收率高等优点，适合工业化生产。