阿托伐他汀联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病患者的有效性及安全性

梁燕，武海博，顾亮亮，傅国惠，张保朝

河南省南阳市中心医院神经内科，南阳473000

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以渐进性记忆力减退、认知功能障碍、精神症状和行为改变等为主要临床表现的中枢神经系统衰退失智症，以老年期及老年前期人群为主要发病人群［1］。流行病学调查显示，目前全球约有AD 患者5000 万人，预计至2050 年全球AD 患者数可达1.52 亿［2］。近年来，随着我国人口老龄化的加剧，AD 发病率呈逐年上升趋势，其中65 岁老年人发病率为7%左右，成为严重威胁老年人群健康的重要疾病之一［3］，受到医学界高度关注。目前医学界对AD 发病机制尚不清楚，可能与众多因素导致β淀粉样蛋白沉积和tau 蛋白过度磷酸化、胶质细胞增生等损伤神经元细胞有关［4］，炎性反应和氧化应激性损伤在AD 患者病情进展中扮演重要角色［5］。多奈哌齐对维持脑内胆碱水平，修复神经元具有良好疗效［6］；阿托伐他汀可通过自身抗炎、抗氧化应激方面的作用抑制氧化自由基对神经元细胞的氧化损伤，保护脑组织［7］。联合用药作为多途径、多靶点的综合治疗方案，在不增加药物不良反应的前提下，治疗效果优于单一用药。本研究将探讨阿托伐他汀联合多奈哌齐对阿尔茨海默病患者精神行为、痴呆程度的改善效果及安全性，旨在为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽取2018 年7 月~2020 年3 月本院收治的阿尔茨海默病患者182 例，采用随机数字表法分为对照组和研究组，每组91 例。对照组：男性55 例，女性36 例；年龄57~75 岁，平均年龄（66.8±3.7）岁；合并糖尿病31 例、高血压45 例；病程3~21 个月，平均病程（15.2±2.9）个月；痴呆程度：轻度39 例，中度52 例。研究组：男性51 例，女性40 例；年龄56~77 岁，平均年龄（67.8±3.9）岁；合并糖尿病30 例、高血压49 例；病程3~23 个月，平均病程（16.1±3.3）个月；痴呆程度：轻度41 例，中度50例。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批件号20180032）。

纳入标准：①均符合阿尔茨海默病诊断标准［8］。②简易精神状态检查量表（MMSE）评定为轻中度认知功能障碍者。③患者家属对本研究知情，自愿参与研究并签署知情同意书者。

排除标准：①排除合并严重心血管疾病者。② 合并肾脏呼吸系统等重要脏器严重功能性疾病者。③对本研究药物禁忌者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予氨氯地平、二甲双胍、阿司匹林肠溶片等降压、降糖、抗血栓等常规药物治疗。对照组在常规治疗基础上口服盐酸多奈哌齐片（贵州圣济堂制药有限公司，国药准字H20040751，规格5mg）5mg/次，qd，连服4 周后改为10mg/次，qd，治疗时间6 个月。研究组在对照组治疗基础上加服阿托伐他汀钙片（Pfizer Inc.，国药准字J20171063，规格20mg）20mg/次，qd，疗程为6 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价

采用日常生活活动量表（ADL）、MMSE 和Blessed 痴呆量表（BDS）分别在治疗前后对两组患者生活能力和认知状态进行评估，以评价治疗效果。ADL 量表包含躯体生活自理及工具性生活自理2 个维度，共14 项；采用4 级评分法，总分56 分，得分越高表示生活能力越强。MMSE 量表包括定向力、记忆、注意和计算、判断能力、复述、语言等项目，总分30 分，得分越高说明精神认知力越高。BDS 量表根据患者过去6 个月内的生活能力、日常习惯、个性改变3 个方面情况评分，总分70 分，得分越高说明患者痴呆程度越严重。所有量表均由接受专业培训的固定研究人员进行。

1.3.2 血清学指标观察

分别在治疗前后抽取患者空腹静脉血液送化验室，采用酶法测定进行总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等血清学指标检测，比较治疗前后两组患者血清学指标变化。

1.3.3 安全性

治疗期间，采用治疗伴发症状量表（TESS）从实验室检查（血液、尿液） 、行为毒性、神经系统、心血管系统及其他症状等5 个方面，对两组患者不良反应进行评价，采用0~4 分计分法评分，得分越高说明药物不良反应越严重。

1.4 统计学方法

采用SPSS.20.0 统计学软件进行统计分析，计量资料以x±s表示，符合正态分布且方差齐的采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者生活能力和认知状态改变情况

治疗前，两组患者ADL、MMSE、BDS 量表评分比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，研究组ADL 和MMSE 量表得分高于对照组，BDS 量表评分低于对照组，具有统计学差异（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后两组患者ADL、MMSE 和BDS 量表评分比较 n=91，x±s，分

2.2 治疗前后两组患者血清指标比较

治疗前，两组患者TC、TG、HDL-C 和LDL-C等血清指标比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，研究组TC、TG、HDL-C 和LDL-C 等血清指标优于对照组，具有统计学差异（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组患者血清指标比较 n=91， x±s， mmol/L

2.3 两组患者治疗期间TESS 量表各维度评分及异常病例数比较

两组患者治疗期间TESS 量表实验室检查（血液、尿液） 、行为毒性、神经系统、心血管系统及其他症状等各维度评分比较无统计学差异（P＞0.05）；异常病例分布无统计学差异（P＞0.05）。见表3 和表4。

表3 两组患者治疗期间TESS 量表各维度评分比较 n=91，x±s，分

表4 两组患者治疗期间TESS 量表各维度异常病例数比较 n=91，n（%）

3 讨论

AD 作为严重威胁老年期人群健康和生存质量的全球性公共卫生问题，一直是临床研究的热点。AD 的临床症状多样，其中认知功能障碍和脑血管病变导致的相关神经功能障碍是主要表现，甚至有部分患者表现为焦虑、抑郁、攻击行为等精神行为异常［9］。目前AD 的发病机制尚不十分清楚，大多学者支持β淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说理论［10］，认为众多因素导致Aβ生成增多、淀粉样斑块形成，破坏了神经元骨架微管蛋白的稳定性，神经元纤维缠结，造成神经元及其突触损伤甚至死亡［11］，加重患者痴呆程度。有研究显示［12］，血清胆固醇等血脂指标与脑内Aβ沉积直接相关。多中心、纵向研究表明［13］，血脂水平的异常升高与认知功能减退和AD 病情进展有关，降血脂药物的应用可降低AD发病风险，延缓痴呆进展。

多奈哌齐是一种非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，可增加大脑皮层和基底节神经突触中乙酰胆碱的数量，对神经传递具有良好的促进作用；临床研究显示［14］，服用多奈哌齐后，大脑中乙酰胆碱酯酶呈现抑制状态，并对剂量和血药浓度呈依赖性，说明多奈哌齐对中枢神经系统，特别是基底节突触的乙酰胆碱浓度具有选择性提升作用，进而改善患者认知功能和痴呆程度，对AD 所致的脑血管病变性痴呆患者疗效显著。阿托伐他汀是一种降血脂药物，可抑制羟甲基戊二醛酰辅酶生成，抑制胆固醇合成，从而降低血清中LDL-C 和TC 的浓度，降低血脂对AD 的影响［15］，同时其抗炎、抗氧化应激作用可抑制氧自由基对神经元的脂质氧化，保护脑神经。

本研究将阿托伐他汀与多奈哌齐联用治疗AD患者，结果显示，治疗6 个月后，两组患者ADL、MMSE 和BDS 量表均有改善，联合用药的研究组ADL 和MMSE 量表评分高于对照组，BDS 量表评分低于对照组，患者日常生活能力、精神认知能力改善较好，痴呆程度降低；研究组TC、TG、HDL-C 和LDL-C 等血清指标优于对照组；两组患者实验室检查（血液、尿液）指标、行为毒性、神经系统、心血管系统及其他症状等TESS 量表评分及异常病例数比较无统计学差异，说明联合用药不仅可以提高患者生存能力，抑制神经病变、减缓痴呆进展，而且不增加联合用药的不良反应，这与张慧敏等［16］的研究结论一致。但有研究显示［17］，多奈哌齐虽然对提高血管病变性痴呆患者的精神认知能力和生存能力具有良好效果，但若服药过量，血药浓度增长过快可造成胆碱能危象。本研究从小剂量开始，连续用药4 周后逐渐增加药量，使血药浓度稳步增加，达到最佳治疗剂量，保证了用药安全。提示在联合用药时应注意以下几点：①临床应根据患者临床症状和相关指标合理用药，个体化加减用药剂量和联合用药种类，保证疗效的同时保证用药安全。② AD 患者多为老年人，受机体多系统功能减退和合并疾病较多的影响，用药期间应重视患者用药反应，及时针对性干预。③ AD 患者不仅认知能力减退，而且存在精神异常症状。临床治疗在用药的同时应重视患者心理干预和生活能力训练，从而实现药物治疗与外部干预结合的治疗模式，达到促进康复的目的。

综上所述，阿托伐他汀与多奈哌齐联合用药治疗AD，可有效提升患者生活能力、改善精神认知功能、降低痴呆程度、从AD 致病机制入手，提示可减轻神经功能损伤且不增加药品不良反应。