急性缺血性脑卒中患者血运重建前后NLR 值与预后相关性分析

朱一珂，杨君素，钱芳，吴昊昊，黄保岗

（昆明医科大学附属曲靖医院神经内科，云南 曲靖 655000）

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占全部卒中类型的80%，是最常见的卒中类型。AIS 具有高致残率、高死亡率的特点，在国内，随着目前人类人口老龄化的加剧，脑血管病的发生率和死亡率也随之上升[1]。尽管目前的医疗手段不断提升，但AIS 导致患者预后不良的情况仍然存在。在急性缺血性脑卒中的背景下，血脑屏障通透性的增加是AIS 患者损伤的迹象，与预后不良的风险增加有关。与血脑屏障有关的神经炎症反应伴随着AIS 整个急性病程，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to 1ymphocyte ratio，NLR）作为新型的炎症和免疫反应的指标，是目前国内外研究的热点[2]。而AIS 患者预后也与美国国立卫生研究院脑卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分相关。目前国内外关于AIS 患者血运重建前后NLR 与预后的关系和血运重建前后NLR 的动态演变鲜有报道。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2020 年12 月至2021 年11 月在昆明医科大学附属曲靖医院神经内科及神经介入科接受治疗的患者，依据国内《2018 年急性缺血性脑卒中诊疗指南》[3]的诊疗标准，确诊为AIS 的患者，且在符合诊疗标准情况下接受了溶栓和/或机械血栓切除（≤8 h）治疗。纳入标准：（1）依据国内《2018 年急性缺血性脑卒中诊疗指南》[3]的诊疗标准，确诊为AIS 的患者；（2）首次发病，治疗时间窗24 h 内入院，有静脉溶栓和机械血栓切除术适应症，入院时头颅影像学（CT/MRI）检查未发现出血灶；（3）入院时急诊相关血液标本采集资料完整；（4）均自愿且签署知情同意书。排除标准：（1）既往脑梗死病史（且有后遗症）；（2）颅内出血或颅内出血病史、严重心肺功能不全、肝肾功衰竭者；（3）合并肿瘤、传染病、活动性感染（如发热、肺部感染、尿路感染）及自身免疫系统疾病者；（4）正在使用抗生素者、服用类固醇及相关免疫抑制剂者；（5）近期有过溶栓治疗和血管内治疗者。本研究经昆明医科大学附属曲靖医院伦理委员会审核批准。

1.2 实验方法

神经功能评分 采用 NIHSS 评估；预后评分采用mRS 评分，并根据评分结果分组，预后不良组（mRS≥3 分）91 例、预后良好组（mRS <3 分）88 例。血清胆固醇、甘油三酯、C 反应蛋白、血清低密度脂蛋白（LDL）等生化指标，于入院后抽取静脉血 3 mL，静置 1～2 h 进行离心，设备为贝克曼库尔特通用台式离心机 Allegra X-12，离心速度设置为3500 r/min，静置10 min，取上清液采用ELISA 法测定血生化指标水平，试剂盒由浙江金市强盛生物科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书完成操作流程。血常规指标于入院及血运重建后分别抽取2 mL 静脉血，血样放置抗凝管，反复晃动，采用迈瑞B5300 进行检验。

1.3 变量赋值标准

自变量：年龄、LDL、HDL、胆固醇、甘油三酯、血常规指标等为定量变量，无需赋值；性别、高血压史、糖尿病史、冠心病病史为定性资料，赋值情况为：男为1，女为0；伴有高血压史、糖尿病等病史为1，无则赋值为0；因变量：预后良好组赋值为1，预后不良组赋值为2。

1.4 观察指标

比较2 组患者的一般资料（年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、冠心病、心房颤动）、入院时NIHSS 评分、总胆红素、尿酸、同型半胱氨酸、血脂、C-反应蛋白，入院的白细胞数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞数、淋巴细胞百分比、淋巴细胞，治疗后8h 相应的细胞计数及百分比，并相应地计算出个患者的NLR 值。

1.5 统计学处理

采用 SPSS 25.0 统计学软件进行实验数据的分析，符合正态分布的连续变量以平均数±标准差（）表示，通过t检验进行单因素分析；非正态分布用非参数秩和检验，非正态分布的连续性变量在表格中以中位数（四分位数间距）表示；计数资料分析采用χ2检验；将有关数据再进行多因素 Logistic 回归分析 AIS 血运重建后患者预后不良的独立危险因素；ROC 曲线评价独立危险因素对AIS 患者血运重建后预后不良的预测价值。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者一般资料和实验室检查指标的比较

比较2 组患者住院期间即血运重建治疗前后的一般信息、临床资料、血清学指标，研究结果显示2 组患者的甘油三酯、总胆固醇、C 反应蛋白、入院的NIHSS 评分，差异有统计学意义（P<0.05）。其他指标2 组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 预后良好组与预后不良组一般信息、实验室检查结果比较[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 C omparison of general information，laboratory examination results between two groups[（ ）n（%）/M（P25，P75）]

表1 预后良好组与预后不良组一般信息、实验室检查结果比较[（ ）/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 C omparison of general information，laboratory examination results between two groups[（ ）n（%）/M（P25，P75）]

*P <0.05 。

2.2 2 组患者血常规相关指标的比较

比较2 组患者入院前、血运重建后8h 血常规相关指标，研究结果显示入院时中性粒细胞数及百分比、淋巴细胞数及百分比、NLR 值及血运重建后8h 的白细胞、中性粒细胞数及百分比、淋巴细胞数与百分比、NLR 值，差异有统计学意义（P<0.05）。其他指标2 组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。根据本临床研究，对比血运重建前后2 组的NLR 值，预后不良组均高于预后良好组，差异有统计学意义（P<0.05）。且2 组治疗前和治疗后8h NLR 具有升高趋势。

表2 预后良好组与预后不良组相关血常规指标的比较[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of blood routine indexes between the two groups [M（P25，P75）]

2.3 预后影响因素的多因素Logistic 回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的变量，即甘油三酯、总胆固醇、C 反应蛋白、入院的NIHSS 评分、入院时中性粒细胞数及百分比、淋巴细胞数及百分比、NLR 值及血运重建后8 h 的白细胞、中性粒细胞数及百分比、淋巴细胞数与百分比、NLR 值，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示入院的NIHSS 评分（OR=1.123，95%CI1.065～1.184，P<0.05）是AIS 后患者血运重建后3 个月预后不良的独立危险因素，见表3。

表3 AIS 患者预后的多因素Logistic 回归分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of prognosis in AIS patients

2.4 预测价值

通过ROC 曲线分析，结果显示入院时NIHSS评分的AUC值为0.765[95%CI0.694～0.835，P<0.001]，诊断的最佳临界值为11.5，其中敏感性74.7%，特异度71.6%，见图1。

图1 入院时NIHSS 与预后不良的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of NIHSS and poor prognosis at admission

2.5 对比AIS 患者血运重建前后血常规相关指标的变化

综合分析入组患者（n=179）血运重建前后NLR 值的变化发现：NLR 在血运重建后8 h（4.94）较治疗前（3.56）有升高趋势，淋巴细胞血运重建后8 h（1.31）较治疗前（1.57）具有下降趋势，且具有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 AIS 患者血运重建前后血常规相关指标的变化[（n=179），M（P25，P75）]Tab.4 Changes of blood routine indexes in AIS patients before and after revascularization [（n=179），M（P25，P75）]

3 讨论

目前改善急性脑血管闭塞再灌注的医疗手段有静脉药物溶栓（rt-PA、尿激酶）、血管内治疗（机械血栓切除术、支架置入术、动脉溶栓等）。尽管这些治疗手段可以提高血管再通率，但同时也增加了预后不良的现象。排外后循环的治疗，静脉rt-PA 治疗后约有30%的患者出现预后不良现象[4]。与内科治疗相比较，血管内介入治疗的不良预后比率较高，但随着血管内介入治疗研究及临床应用的进展，机械取栓在90 d 预后良好所占比率逐渐上升[5]，因此快速改善血管再通率的同时，如何方便快捷的判断患者预后并积极改善是临床医师不断研究的热点。

AIS 急性期缺血区中性粒细胞浸润，通过释放炎症介质如氧自由基、金属基质蛋白酶、趋化因子等，加重AIS 血脑屏障的损伤[6−8]。表明再灌注时中性粒细胞释放的炎症因子、自由基及基础金属蛋白酶等会加重血脑屏障的破坏，并损伤周围组织。淋巴细胞是一个健康指标，在卒中后反应性的减少，从而促进了促炎因子的产生，加重AIS 后的脑损伤[9]，中性粒细胞数/淋巴细胞数比值（NLR 值）反映了中性粒细胞和淋巴细胞水平的平衡，更是一项新型、简单便捷的全身系统免疫炎症指标，与单纯的中性粒细胞计数或淋巴细胞计数相比，更能反应神经缺损的程度[10]。卒中后中性粒细胞通过释放炎性细胞因子诱导淋巴细胞凋亡，故NLR 不仅反映了中性粒细胞和淋巴细胞的数量，而且反映了中性粒细胞的过度激活，增加了这两类白细胞的数量差异，从而强调了NLR的效用[11]。本研究结果显示：血运重建前后预后良好组的淋巴细胞数较预后不良组高，而中性粒细胞相反，预后良好组与预后不良组相比较低，且差异有统计学意义（P<0.05），表2，说明淋巴细胞数减少、中性粒细胞数增多是预后不良的相关指标。比较血运重建前后患者NLR 值，发现血运重建前后NLR 预后不良组均高于预后良好组，差异有统计学意义（P<0.05），表2。说明NLR 较高是预后不良的相关指标。

Maestrini 等[12]研究表示高中性粒细胞计数和NLR 值与阿替普酶溶栓治疗后AIS 患者的sICH 和3 个月较差预后独立相关。另一方面大多数研究显示血常规的各个细胞数是AIS 静脉溶栓、血管内治疗后3 个月的预后不良的危险因素[13−15]。也有实验研究结果显示NLR 值与预后并非独立相关[4]。Köm ü rc ü 等[16]研究结果显示接受血运重建的AIS 患者早期中性粒细胞，淋巴细胞计数和NLR 有动态变化，这些比值的变化可能与NIHSS评分有关。NIHSS 评分表示卒中后神经组织受损伤的严重程度，可能是在AIS 后梗死部位的缺血、缺氧，引起脑水肿、神经细胞坏死，使得缺血区及其周围神经组织受到影响，尽管血运重建再灌注后挽救了并未坏死的脑组织，但神经细胞在一定时间内的坏死是不可逆的，这些神经损伤与预后不良相关。本次研究结果显示，入院时NIHSS评分（OR=1.123，95%CI1.065～1.184，P<0.05）是预后不良的独立危险因素，其发生预后不良的临界值是11。但NLR 并非预后不良的独立危险因素。考虑以往大多数研究是将NLR 与AIS 患者静脉溶栓、血管内治疗单独进行分析，而本次临床研究是将静脉溶栓、机械血栓切除术的患者都纳入作为对象进行分析。

NLR 动态变化分析：研究显示，NLR 呈一个动态变化的数值[7]，Köm ü rc ü 等[16]对急性缺血性脑卒中患者入院当天和血运重建后1 d、3 d、7 d的血小板、中性粒细胞、淋巴细胞数及其比值进行动态观察，表示AIS 患者早期NLR 动态变化升高。本研究发现，对比AIS 血运重建后8 h 与血运重建前的NLR 值有升高趋势。但收集血运重建后其他时间段的NLR 值缺乏，NLR 值并没有形成良好的动态变化，多时间点动态变化的研究可在今后开展。

综上所述，NLR 升高是预后不良的相关因素，NLR 在AIS 患者血运重建8 h 内存在动态的变化，是评估AIS 患者预后的一种简单、快捷的生物标志物。NIHSS 评分是血运重建后3 个月AIS 患者的不良预后的独立危险因素，可为临床医师判断AIS 患者预后提供有力证据。