新型冠状病毒感染相关口腔损害

赵汉青，钱石兵，王孟琪，杨镕羽，段开文

（昆明医科大学附属延安医院口腔科，云南 昆明 650051）

新型冠状病毒（简称新冠病毒，2019 novel coronavirus，2019-nCoV 或SARS-CoV-2）于2019年12 月报道，被认为是引起呼吸道感染为主要表现的一种全新的传染性疾病-新型冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）的病原体，其传播途径主要为飞沫传播及接触传播，且传染性较强。世界卫生组织（WHO）于2020 年3 月宣布全球大流行，至2021 年11 月确诊病例超过2.6 亿，500 多万人死亡。COVID-19 患者的典型临床症状为发热、咳嗽、气短、肌痛或虚弱伴胸部CT 异常，少见的症状为咳痰、头痛、咯血和腹泻[1]。越来越多的研究发现该病患者会出现味觉障碍、口干和溃疡等口腔病变。本文以“新冠病毒（2019-nCoV 或SARS-CoV-2）”、“新冠病毒病（Coronavirus disease 2019）”和“口腔损害（Oral lesion）”或“牙周病（Periodontal disease）”为关键词，在“Pubmed”、“Scopus”、“万方医学数据库”和“中国知网”查询2019 年12 月至2021 年11 月期间发表的有关新冠病毒感染与口腔表现的中英文文献，分析总结了Covid-19 相关口腔损害特征及其可能机制，以期为新冠病毒感染者口腔健康维护提供更多有用信息。

1 新型冠状病毒（2019-nCoV）感染影响口腔健康的机制

2019-nCoV 与引起SARS 的SARS-CoV 同属冠状病毒科β 冠状病毒属，同源性约为79%，其基因组是单链RNA 病毒，近似球形（直径60～140 nm），病毒颗粒呈现日冕状；该病毒自流行以来，已出现了多种变异毒株（如阿尔法、德尔塔、奥密克戎），且较原病毒传染性更强。2019-nCoV 具有包膜和明显的蛋白刺突结构（9～12 nm），它由4 种结构蛋白组成，即棘突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣壳蛋白（N）。棘突蛋白又称为融合蛋白，负责病毒颗粒与受体的相互作用以及与内吞小泡膜的连接，该蛋白质在病毒进入宿主细胞的过程中起着重要作用。血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是2019-nCoV 病毒颗粒结合的受体。二者融合后病毒即通过内吞作用进入宿主细胞。丝氨酸跨膜蛋白酶2（transmebrane serine proteinase 2，TMPRSS2）也参与了这一过程[2]。机体细胞表面存在的2 种蛋白质（ACE2 和TMPRSS2）决定了它们对病毒进入的敏感性，这2 种蛋白质大量存在于呼吸道上皮细胞和肺血管内皮细胞上，在鼻咽细胞的表面上发现数量更多，口腔多种组织中也有存在。有研究表明，2019-nCoV 感染的关键途径可能是唾液腺上皮细胞，因为在其腺体中存在ACE2 的表达增加，明显高于肺部；而且唾液腺中还存在TMPRSS2 的活性，这可能导致病毒在此定植和繁殖，在具有高病毒载量的COVID-19 患者的唾液中始终可检测到病毒存在[3−4]，因此，口腔被认为不仅是2019-nCoV 潜在的重要来源（包括无症状患者）[5]，唾液可能在病毒感染的诊断和预后判断中也有潜在的应用价值[6]。

2019-nCoV 感染直接引起口腔病变的病因机制尚不清楚，ACE2 和TMPRSS2 在味觉细胞和唾液腺中的特异性表达，可能是病毒感染影响味觉功能和唾液分泌原因之一。口腔表面有多种微生物群落定植，比如疱疹病毒、乳头瘤病毒、细菌和真菌等，新冠病毒很可能与这些微生物群相互作用，导致口腔微生态失衡引发疾病。此外，病毒与宿主上皮细胞之间的相互作用可能会破坏组织的完整性并引发糜烂或溃疡病变[7−8]。其次，2019-nCoV 感染破坏了人体免疫系统导致全身免疫失调，机会性病原体趁机侵入口腔组织引发病变。最后，用于治疗病毒感染的药物的不良反应可能引发病变[9]。

2 2019-nCoV 感染有关的口腔表现

2.1 味觉和嗅觉障碍

味觉丧失（重者为厌食症）和嗅觉丧失可见于COVID-19 病程的早期，在轻至中度严重程度的疾病中更为多见（95%至98%），甚至被认为是新冠病毒感染的潜在亚临床标志物[10−11]。若患者在没有任何其他炎症性上呼吸道感染的情况下突然失去味觉或嗅觉，警醒口腔医师该患者可能有潜在的COVID-19。

关于味觉和嗅觉障碍的机制，有人认为可能是新冠病毒对颅神经Ⅰ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的破坏以及炎性渗出物影响神经传道支持细胞[12]。ACE-2 在鼻和口腔上皮细胞中含量丰富，病毒有可能直接侵入与嗅觉和味觉相关的神经细胞。Sakaguchi等[13]利用免疫组化技术发现ACE2 和 TMPRSS2在人类菌状乳头味蕾细胞中一致表达和定位。在味蕾细胞亚群中，Ⅱ型细胞对甜味、鲜味和苦味刺激做出反应，而Ⅲ型细胞对酸味刺激和高浓度盐做出反应，舌组织中Ⅱ型和Ⅲ型标记基因的分布表明 ACE2 和味觉细胞共存，这与COVID-19患者的甜味、苦味和鲜味以及咸味和酸味的损害一致，病毒在细胞进入过程中会直接损害表达ACE2 的味蕾细胞从而导致味觉功能障碍[14]。其次可能与缺锌有关，Jothimani 等[15]发现COVID-19 住院患者血清锌浓度比健康对照显着降低。还有可能与唾液分泌不足、味觉细胞炎症和病毒性神经侵袭存在相关性。

2.2 口干症和灼口综合征

2019-nCoV 感染除了累及唾液腺使唾液分泌减少，出现味觉障碍，也可能导致口干症状。Favia 等[16]总结了17 项共170 余例9～90 岁确诊COVID-19 患者有关口腔病损的研究，发现最常见的口腔表现是口干，有75（44%）例报告，55（32%）例口腔黏膜标本存在真菌感染，其中白色念珠菌是最常见的菌株。Gherlone 等[17]检查了122 例COVID-19 患者的口腔情况，最常见的表现是唾液腺肿大和口干。唾液对于人体具有重要的生理功能，唾液分泌不足通过扰乱作为抵抗病毒的物理屏障的口腔黏膜并减少唾液中抗病毒蛋白和肽的分泌，使人们面临更高的2019-nCoV 感染风险[18]。部分患者出现的口腔灼热感，可能是大剂量的激素治疗后引起口腔念珠菌感染。灼口综合征也是2019-nCoV 感染患者口腔症状之一，主要表现为口干、灼热感和味觉变化。

2.3 口腔黏膜损害

2.3.1 溃疡和糜烂性损害溃疡性或糜烂性损害表现为舌、硬腭、唇和颊黏膜边界不规则的疼痛性病变。Favia 等对123 例患者分析发现溃疡性病变很常见，呈单发（40%）或多发（60%），后者可能出现疱疹样或具有明显多发性红斑，覆盖有黄色纤维蛋白，类似于多形性红斑样疾病。Biadsee等[19]对60 例患者进行检查发现36 例（60%）溃疡和4 例糜烂（7%），最常见的部位是舌（41 例），其次是腭和唇（13 例）、牙龈（6 例）、颊黏膜（3 例）。Hocková等[20]报道ICU 中COVID-19 患者1/3 出现了出血性溃疡和影响嘴唇和舌的坏死性溃疡，其次是口腔念珠菌病、疱疹和急性发作的巨舌症，并认为免疫抑制药物、长时间俯卧位和机械通气装置是主要危险因素。一些患者可出现复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU），推测中性粒细胞趋化性、应激和免疫抑制可能导致COVID-19 患者出现这种情况[21]。

2.3.2 口腔念珠菌病COVID -19 相关口腔念珠菌病的患者最常见的主诉是烧灼感和吞咽困难，发病率尚不明确。可见白色膜状斑块遍布舌背或舌侧缘或上颚，甚至颊黏膜，多为假膜型或红斑萎缩型念珠菌病，可有疼痛或影响进食。在已报告的病例中，绝大多数存在心血管、肾、自身免疫和恶性肿瘤等疾病，常在COVID-19 症状后1～30 d 发现，治疗可使用全身和局部抗真菌药物[22]。

2.3.3 疱疹病毒感染疱疹病毒感染表现为角质化和非角质化黏膜上的多个小水疱，破溃后形成圆形的淡黄色灰色溃疡，边缘发红并伴有疼痛。LeBalch 等[23]观察38 例单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）PCR 阴性的COVID-19 患者，在机械通气时间超过7 d 后续发现9 例出现HSV 再激活，2例者出现CMV 再激活，推测2019-nCoV 感染可能是疱疹病毒科再激活的危险因素。压力、炎症和皮质类固醇的使用以及免疫抑制也可能驱动人类疱疹病毒（human herpes virus，HHV）重新激活[24]。

2.4 牙周病

目前2019-nCoV 感染与牙周病关系的研究报道不多，与Covid-19 患者相关的牙周病损患病率仍然不确定，更多的是病例报道。Patel 等[25]描述了一个坏死性牙龈炎的病例伴有严重口臭、牙龈剧烈疼痛、全身水肿和红斑、坏死的牙间乳头和自发性牙龈出血。Favia 等[16]发现 7 例患者有溃疡坏死性牙龈炎，主要见于缺乏刷牙而导致口腔卫生差的危重患者。最近的一项病例对照研究发现：牙周炎和2019-nCoV 感染相关，COVID-19 患者人群中牙龈出血指数、菌斑指数和牙周炎的严重程度高于对照组[26]。二者可能机制为：（1）病毒与牙周组织的直接接触，ACE2、TMPRSS2和CD147 在龈沟和牙周袋上皮中高表达，可能增加感染2019-nCoV 的风险[13]；（2）免疫细胞介导的发病机制和发炎牙龈组织中更高水平的细胞因子会全身性地诱导几种细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-7 和GM-CSF 等）过度表达，引起牙周炎的发生或加重原有的牙周疾病。

2.5 儿童口腔损害特点

与成人新冠病毒感染者相比，儿童患者的表现较轻，就全身而言患儿出现最多的是类似于川崎病（kawasaki disease，KD）的表现，被认为可能是病毒免疫反应所致。Halepas 等[27]对47 例COVID-19 患儿进行研究，发现23 例患者（48.9%）有嘴唇发红或肿胀，而只有5 例（10.6%）有草莓舌。口腔或口咽检查结果与全身皮疹和结膜炎的存在显着相关。

3 小结

2019 年底新型冠状病毒感染病例出现，随后在全球广泛流行，并有可能发展成为可控制的慢性传染病。该病毒感染后对人体呼吸道为主的多个器官造成损伤，口腔损害被认为也是该病常见表现。相较于全身情况，这些口腔损害在临床并未引起重视，但是口腔承担吞咽、说话等非常重要的功能，严重影响患者的生命质量。自新冠病毒流行以来，部分国家或地区的口腔学界即开展新冠病毒感染与口腔健康的研究，取得了一些成果。但国内这一领域的研究工作尚未见相关文献报道。

目前，COVID-19 患者口腔病变的病因及其机制尚未完全清楚。牙周病和COVID-19 的关系尚需进一步解释。口腔病变是病毒感染或继发性疾病的直接结果目前尚未有定论，需要更多的样本或多中心进一步研究。