碘美普尔与碘克沙醇用于CT增强扫描的成本-效果

王文君 李佳逊 司 旭 肖非易 黄 哲* 张 方

肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中75%～85%为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。GLOBOCAN 最新癌症统计数据显示，2020年我国新发肝癌病例数约为41 万例（占全球45.27%），死亡病例数约为39.1 万例（占全球47.10%），是全球肝癌新发及死亡人数最多的国家[1-2]。肝癌位居我国恶性肿瘤发病谱第5 位，并高居我国恶性肿瘤致死人数第2 位[2]。基于个体水平的研究表明，我国肝癌患者例均费用高达30 000 元占人均国内生产总值（GDP）70%以上，例均费用年平均增长率为6.29%[3]。因此，有效降低肝癌带来的疾病及经济负担已成为我国亟待解决的重大公共卫生问题。

尽管诊疗技术在不断进步，目前肝癌患者的生存现状仍不理想，其5年总生存率仅为11.7%～14.1%，主要原因在于肝癌高危人群筛查尚未普及，早期就诊率低，大部分患者在首诊时已处于中晚期，无法及时对肝癌患者进行早期干预[4-5]。因此，开展早期筛查及定期监测对肝癌发病率及死亡率的有效控制具有重要意义。医学影像学诊断技术因其依从性高及检查范围广等优势被广泛应用于肝癌筛查。对于具有血液供应增多特点（富血供病变）的原发性HCC，CT 增强扫描技术可提高病变强化程度，增加病变与肝脏间对比，为临床提供高质量影像诊断依据[6]。并且动态CT 增强扫描可更准确地检出微小肝癌病灶，辅助医师在疾病早期做出定性诊断[7]。《原发性肝癌二级预防共识（2021年版）》建议慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者及乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者应依据HCC 危险分层，每6～12 个月接受1 次超声或CT 增强扫描等筛查监测[5]。《中国肝癌早筛策略专家共识》同样推荐慢性肝病患者等肝癌高危人群至少每6 个月进行一次血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）和肝脏超声检查，检查阳性者或可疑者需进行动态CT 增强扫描或磁共振成像（MRI）扫描[4,8]。

目前，国内在CT 增强扫描中常用的碘对比剂包括非离子低渗单体对比剂及非离子等渗二聚体对比剂等[9]。碘美普尔属于非离子低渗单体对比剂，理化性质稳定，是唯一不含螯合剂的碘对比剂。与其他碘对比剂比较，碘美普尔具有更慢的渗透压及黏滞度，能在保证CT 增强效果的同时提供更低的注射流速，减少了注射流速过快为患者带来的不适感，从而提升用药依从性。研究表明，碘美普尔可以增加肝动脉及其小分支血管强化程度，提高肝动脉成像质量[10]。肝脏实质成像中，与碘克沙醇相比，碘美普尔在相同注射流速条件下可显著提高增强CT动脉期肿瘤-肝脏对比，提升检出效能，降低肝癌漏诊率，辅助医师发现更多微小病灶[11]。本研究拟从卫生服务体系角度出发，针对碘美普尔及碘克沙醇用于CHB 患者的CT 增强扫描开展成本-效果分析，为卫生决策者提供经济学参考，同时也为临床合理用药提供证据。

1 资料与方法

1.1 目标人群及干预措施

本文研究对象为接受CT 增强扫描的CHB 成年患者。干预措施为碘美普尔，对照措施为碘克沙醇。

1.2 研究方法

1.2.1 文献综述系统检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库、Pubmed、Embase、Cochrane，以“碘美普尔”“碘克沙醇”“慢性乙型肝炎”“CT 增强扫描”“成本-效果”“成本-效用”“iomeprol”“iodixanol”“chronic hepatitis B virus infection ”“ CT enhanced scanning ”“cost-benefit”“cost effectiveness”等为检索词。检索时限为建库至2022年1月20日。

纳入标准：1）研究对象为接受CT 增强扫描的CHB 患者；2）试验组干预措施为碘美普尔（碘浓度400 mg/ml，100 ml）；3）对照组干预措施为碘克沙醇（碘浓度320 mg/ml，100 ml）；4）结局指标包括成本、健康效用值、质量调整生命年（QALYs）、不良反应发生率等；5）研究类型包括国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）、回顾性分析、系统评价、成本-效果分析等。排除标准：1）非中英文文献；2）无全文文献；3）重复发表文献。

1.2.2 模型设定及结构本研究基于中国卫生服务体系角度，采用决策树模型模拟CHB 患者使用碘美普尔或碘克沙醇进行CT 增强扫描的短期健康产出及成本，分析不同对比剂对直接医疗成本及健康产出的影响情况。决策树模型包含以下3 种健康状况：1）发生对比剂肾病（contrast induced nephropathy,CIN）；2）发生迟发性皮肤反应；3）未发生CIN 及迟发性皮肤反应。见图1。模型成本参数仅考虑直接医疗成本，其中包括药品成本、医疗服务成本、不良反应处理成本。不良反应发生概率及健康效用参数来源于文献研究。重要产出包括直接医疗成本、QALYs 及增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）。模型研究时限为30 d，不考虑成本及效果的贴现率。以1 倍2020年中国人均GDP（71 947.57 元，下文简称“1 倍人均GDP”）作为基础分析意愿支付阈值[12]。利用模型模拟得到碘美普尔与碘克沙醇比较的增量成本及增量效果计算ICER 值，从而判断碘美普尔的成本-效果。

图1 决策树模型

1.2.3 模型假设1）假设两种决策方案除药品成本及不良反应处理成本外，其他成本均相同；2）假设发生CIN 患者选择的透析类型为血液透析。

1.2.4 模型参数1）临床参数 本研究临床数据源于系统综述结果。综述结果表明，与碘美普尔相比，患者在使用碘克沙醇接受肝脏CT 增强扫描后，CIN及迟发性皮肤反应发生率更高。36%CIN 患者会选择透析治疗。见表1。

表1 临床安全性参数(%)

2）成本及效用值参数 本研究采用卫生服务体系视角，成本仅考虑直接医疗成本，包括药品成本、医疗服务成本、不良反应处理成本等。药品成本中碘美普尔（上海博莱科信谊药业有限责任公司，碘浓度400 mg/ml，100 ml）成本采用药智网公布的最新中标价格，获得时间为2022年1月15日[16]。碘克沙醇（通用电气药业（上海）有限公司，碘浓度320 mg/ml，100 ml）成本采用上海阳光医药采购网2021年6月28日公布的全国第五批药品集中采购中选价格[17]。诊查费、增强CT 扫描费用等医疗服务成本选取自包括北京市、浙江省、广东省等7 个省市地区公布的医疗服务项目价格中位数[18-24]，健康效用值参数均源于已公开发表文献[25-27]，不良反应处理成本来自文献检索及药智网等数据库。见表2。

表2 成本及效用值参数

1.2.5 敏感性分析

1）单因素敏感性分析：本研究纳入单因素敏感性分析的主要参数包括不良反应发生率、药品成本、不良反应处理成本、健康效用值等。所有参数按照±15%进行调整。最后根据每个参数改变后导致ICER 值的变化情况进行排序，形成暴风图。

2）概率敏感性分析：在基础分析基础上，对模型中主要参数设定特定分布，其中概率参数和效用值参数服从Beta 分布，成本参数服从Gamma 分布。通过1 000 次二阶蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析，并将模拟结果绘制成增量成本-效果散点图及成本-效果可接受曲线（cost-effectiveness acceptability curve,CEAC）。

2 结果

2.1 系统综述结果

通过文献检索获得中英文文献388 篇。剔除重复文献161 篇，阅读标题和摘要后排除明显不符文献163 篇，并对剩余64 篇文献阅读全文后，剔除不符合纳入标准文献58 篇，最终纳入6 篇文献，文献筛选流程如图2。

图2 文献筛选流程

2.2 基础分析结果

CHB 患者接受不同对比剂进行CT 增强扫描的模型模拟结果显示，与碘克沙醇相比，使用碘美普尔进行肝脏CT 增强扫描的增量成本为255.21 元，增量QALYs 为0.006，ICER 为44 380.77 元/QALY。见表3。

表3 成本-效果分析结果

2.3 敏感性分析

2.3.1 单因素敏感性分析单因素敏感性分析结果显示，当调整药品价格、健康效用值等参数时，碘美普尔相比碘克沙醇仍为优势方案。依据暴风图可知，CHB 患者健康效用值、迟发性皮肤反应持续时间、碘美普尔药品成本及迟发性皮肤反应健康效用值等因素对结果影响较大。见图3。

图3 单因素敏感性分析暴风图

2.3.2 概率敏感性分析概率敏感性分析结果显示，1 000 次蒙特卡洛模拟结果中88.3%的散点位于成本-效果散点图中阈值线（1 倍人均GDP）下。说明在考虑模型参数不确定性条件下，与碘克沙醇比较，碘美普尔有88.3%的概率具有成本-效果。见图4。1 000 次蒙特卡洛模拟后的平均ICER 值略高于基线ICER，但并未发生结果翻转，证实了模型的稳健性。通过成本-效果可接受曲线可知，随着意愿支付（willingness to pay,WTP）升高，碘美普尔具有成本-效果的概率逐渐增加。见图5。在WTP 为130 000元时，碘美普尔具有成本-效果的概率为99.20%。

图4 成本-效果散点图

图5 成本-效果可接受曲线

3 讨论

肝癌发病隐匿，在疾病早期阶段很少有特异性症状，多数患者在初诊时已属于中晚期，预后较差。因此肝癌的早诊早治对减轻患者疾病负担及经济负担具有重要意义。研究表明，定期对慢性肝病患者等肝癌高危人群开展筛查监测并及时给予早期干预治疗，可将肝癌早诊率提升至62%，患者5年生存率提升至42.7%[30]。肝脏CT 增强扫描技术可以清晰显示肿瘤位置及大小，有效提高肝癌检出率，因此被广泛应用于肝癌筛查及诊断中。CT 增强扫描技术中广泛应用的碘对比剂包括碘美普尔及碘克沙醇等。试验结果发现，与碘克沙醇比较，碘美普尔能够在肝脏CT 增强扫描的动脉期成像中提高肝脏病变部位强化程度，增强病变部位与肝脏间的成像对比，辅助检出更多微小病灶，从而降低漏诊率[11]。在安全性方面，碘美普尔的CIN 及迟发不良反应发生率均低于碘克沙醇。并且通过降低注射流速，碘美普尔可以减少患者不适感，降低不良反应发生风险，具有较高的药物依从性[10]。

本研究运用药物经济学评价方法，从卫生服务体系角度出发，通过构建决策树模型，模拟碘美普尔及碘克沙醇对直接医疗成本和患者健康收益的短期影响，从而进行成本-效果分析。研究发现，由于碘美普尔具有较高的安全性，使得患者使用碘美普尔后健康收益高于碘克沙醇。从短期模拟的健康产出及成本来看，相较于碘克沙醇，碘美普尔的QALYs增加0.006，直接医疗成本增加255.21 元，ICER 值为44 380.77 元/QALY。在以1 倍人均GDP 作为意愿支付阈值条件下，碘美普尔具有成本-效果优势。单因素敏感性分析及概率敏感性分析的结果与基础分析结果基本一致，进一步验证了经济学评价结果的稳健性。

本研究局限性在于模型中引用的概率及效用值参数主要来源于国外临床研究文献，不同国家患者身体素质等因素存在差异，故该类数据存在一定偏倚，期待后续国内开展高质量临床试验研究或真实世界研究提供相关本土数据。

综上所述，碘美普尔与碘克沙醇相比，具有更高的微小病灶检出率及用药依从性。同时，基于已发表的临床数据及我国最新成本数据开展的经济性评价结果显示，与碘克沙醇相比，在接受肝脏CT 增强扫描中使用碘美普尔可使CHB 患者获得更高的健康收益，更具经济学优势。