阿奇霉素联合口服中成药治疗儿童支原体肺炎的Meta分析及药物经济学评价

王卓珏 李元霞 庞随军

支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneu-monia,MPP）占儿童社区获得性肺炎（community acquired pneumonia,CAP）的10%～40%，其病原体是儿童呼吸道感染的重要致病因素之一[1]。在治疗方面，一线 药物通常为以阿奇霉素或红霉素为代表的大环内酯类抗生素，但阿奇霉素可导致消化、泌尿及神经系统损失，并且近年来由大环内酯类耐药肺炎支原体（macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae,MRMP）引起的CAP日趋增多，因此在儿童MPP 的药物治疗方面仍存在亟需解决的问题[2]。相关研究表明，许多中成药辅助治疗儿童MPP 效果显著[3]。临床试验表明，阿奇霉素联合小儿豉翘清热颗粒和小儿麻甘颗粒治疗儿童MPP 疗效显著[4]，但至今对于这两种中成药治疗儿童MPP 的疗效与经济性方面鲜有文献报道。本文主要研究阿奇霉素分别联合两种中成药治疗小儿MPP 的临床效果和经济性，应用了间接比较的方法，分别对小儿豉翘清热颗粒与小儿麻甘颗粒联合阿奇霉素这两种治疗方案进行临床疗效评价。基于医疗机构角度，对两种药品进行了经济学评估。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台及中文生物医学文献数据库，搜索并收集所有小儿豉翘清热颗粒联合阿奇霉素以及小儿麻甘颗粒联合阿奇霉素治疗儿童MPP 的临床疗效研究，检索主题词为“小儿豉翘清热颗粒”“小儿麻甘颗粒”“阿奇霉素”“随机对照试验（RCT）”等，检索时间为建库至2022年3月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型RCT，语言限定为中文。

1.2.2 研究对象16 岁以下临床确诊为MPP 患儿，符合中华医学会呼吸病学分会制定的《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）》[5]中MPP 诊断标准。

1.2.3 干预措施1）小儿豉翘清热颗粒联合组：对照组常规用药，即给予常规治疗并静脉滴注或口服阿奇霉素，使用剂量为10 mg/（kg·d）；试验组在对照组基础上加用小儿豉翘清热颗粒（主要成分：连翘、淡豆豉、薄荷、荆芥、栀子（炒）、大黄、青蒿、赤芍、槟榔、厚朴、黄芩、半夏、柴胡、甘草；济川药业集团有限公司，国药准字Z20050154，规格：2 g/袋），用法用量：＜1 岁：1～2 g/次，3 次/d；1～3 岁：2～3 g/次，3 次/d；4～6 岁：3～4 g/次，3 次/d；7～9 岁：4～5 g/次，3 次/d；≥10 岁：6 g/次，3 次/d。

2）小儿麻甘颗粒联合组：对照组常规用药（同小儿豉翘清热颗粒组）；试验组在对照组基础上加用小儿麻甘颗粒（主要成分：石膏、麻黄、黄芩、桑白皮、紫苏子、苦杏仁、地骨皮、甘草；四川巴中普瑞制药有限公司，国药准字Z51021909，规格：1.6 g/袋），用法用量：1～3 岁：1.6 g/次，3 次/d；＞4 岁：2.5 g/次，3 次/d。

1.2.4 结局指标对结局指标治愈率进行观察，根据《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊治专家共识（2017年制定）》[6]评估所有研究对象的治愈情况，并计算其治愈率。治愈：患儿体温恢复正常，所有临床症状和体征均消失，实验室检查结果全部恢复正常；显效：患儿体温恢复正常，所有临床症状和体征均消失，实验室检查结果尚未完全恢复正常；有效：患儿体温恢复正常，临床症状和体征仍未完全消除，实验室检查结果尚未完全恢复正常；无效：患儿体温未恢复正常，临床症状和体征无变化，实验室检查结果提示未好转。治愈率（%）=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3 排除标准

1）研究重点为炎性指标，而非临床疗效；2）治疗方案非小儿豉翘清热颗粒+阿奇霉素、小儿麻甘颗粒+阿奇霉素；3）无对照试验，非常规对照；4）无法为特定的研究分析提供有效数据；5）二次分析及转载发表的文献，系统综述；6）其他不符合纳入标准的文献。

1.4 资料提取和纳入研究偏倚风险的评价

两名独立的评估者从文献中筛选、抽取数据，并对其中的偏差风险进行评估，最后得出结论。如若有不一致的地方，则会进行讨论。本文的数据提取采用了针对该研究的数据提取表格，主要内容有：1）纳入文献中的关键信息，如作者姓名和出版时间；2）收集纳入文献数据的关键特征，如病例数、年龄和体重等；3）干预措施，包括常规治疗、剂量用法和治疗疗程等；4）结局指标和结果数据，即治愈、显效、有效及治愈率等；5）风险偏倚评估应包括6 个关键因素。纳入研究的偏倚风险使用《Cochrane系统评价员手册5.3》中建议的RCT 偏倚风险评估工具进行评估，其中包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。对上述6 项进行“低风险”“高风险”和“不清楚”的判定。

1.5 统计学分析

采用Revman 5.4 进行Meta 分析。本研究所有纳入文献均为两两比较，不构成闭环，其异质性检验由I2进行判断，若异质性明显（I2＞75%），则行亚组分析进行检验，采用相对危险度（relative risk,RR）作为效应分析统计量，同时计算出效应值及95%置信区间（confidence interval,CI）。

1.6 经济学成本计算

1.6.1 成本的测算本研究基于医疗机构角度，成本主要包含常规检查、常规治疗、药物和住院费用。

1.6.2 相关数据的计算方法在收录文献中提取患儿年龄、体重、给药方案、疗程等数据，以及小儿豉翘清热颗粒、阿奇霉素、小儿麻甘颗粒给药剂量等信息。如果平均年龄、平均体重以及按年龄或体重给药剂量的数据直接包含在收录文献的数据中，则直接提取；若收录文献中无直接数据，应依据文献中所列患儿年龄与体重所对应的用药剂量来计算相关数据；按2～10 岁儿童体重（kg）的计算公式：年龄（岁）×2+7 计算平均体重。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

1.6.3 检查与常规治疗费按照中华医学会制定的《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）》[5]，获取有关儿童MPP 的常规检查项目和治疗方案，并与专家进行详细咨询，最终确定各项费用。见表2。

表2 儿童MPP 检查项目及常规治疗费用(元)

1.6.4 住院费在仔细征求专家意见并核对后，儿童MPP 住院费用为：住院治疗一级护理费用40 元/d，床位费50 元/d。下表3～4 分别罗列了两组不同治疗方案的住院费用。可计算出小儿豉翘清热颗粒联合组平均住院费用为1 338.97 元，小儿麻甘颗粒联合组平均住院费用为764.55 元。

表3 小儿豉翘联合方案住院费用

表4 小儿麻甘联合方案住院费用

1.6.5 药物治疗费查询全国药品资料库，获得2019—2022年全国各地区小儿豉翘清热口服液（济川药业集团有限公司）有效中标价格信息；得到2015—2017年各个地区小儿麻甘颗粒（四川巴中普瑞制药有限公司）有效中标价格信息（表5）。取小儿豉翘清热颗粒和小儿麻甘颗粒的平均中标价以及阿奇霉素片和阿奇霉素干混悬剂的平均中标价，使用公式（1）计算得到：小儿豉翘清热颗粒联合方案组的平均成本为470.5 元，小儿麻甘颗粒联合方案组的平均成本为178.6 元。

表5 各药品价格信息(元)

公式（1）：平均给药成本=单位剂量价格×日给药剂量×疗程×病例数/总病例数

1.6.6 总成本计算基于前文资料，对儿童MPP 的治疗费用进行了估算。见表6。

表6 两种治疗方案治疗儿童MPP 的总成本(元)

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共检索到51 篇相关研究文献，并导入EndNote X9 文献管理软件，其中小儿豉翘清热颗粒联合方案文献38 篇，小儿麻甘颗粒联合方案文献13 篇。查重后剩余22 篇，通过阅读标题和摘要后剔除5 篇，对纳入的17 篇研究文献进行精读并评估，执行严格的纳入与排除标准后，最终纳入小儿豉翘清热颗粒7 篇，小儿麻甘颗粒2 篇，共9 篇[4,7-14]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 风险偏倚评估

根据偏倚风险评估方法，对所有符合纳入标准并纳入的9 篇文献进行偏倚风险评价。总体来看，所纳入的研究文献质量不高。在一些报告中仅说明试验分组采用随机数字表法，而在随机分配法中，5 项研究为低风险，采用了随机数字表法[7-10]或信封分组法[12]；1 项纳入文献[13]采用就诊单双号顺序，为高风险；其他3 项研究[4,11,14]仅提及随机，未报告具体的随机分配方法。所有研究数据均完整纳入，所以在结果数据完整性方面，均为低风险。纳入研究在选择性报告研究结果方面均为低风险。所有文献的其他偏倚都是未知的，均未提及。此外，文献中没有提到采用分配隐匿或盲法，也没有报道失访或脱失的情况或原因。偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占比例

2.3 治愈率的Meta 分析结果

对小儿豉翘清热颗粒联合组纳入的7 篇研究文献，进行Meta 分析。纳入文献中共有患者718 例，其中小儿豉翘清热颗粒联合组359 例，单用阿奇霉素组359 例。结果如图3。治愈率RR值=1.15，表明小儿豉翘清热颗粒联合组的治愈率是阿奇霉素单独用药的1.15 倍（P＜0.05），即小儿豉翘清热颗粒联 合组的治愈率更高。但在小儿豉翘清热颗粒联合组中I2＞75%，故行进一步治疗疗程亚组分析后如图3所示，纳入文献中治疗疗程≤14 d 的亚组中，I2=15%小于治疗疗程＞14 d 亚组中的I2=77%，故治疗疗程≤14 d 时，小儿豉翘清热颗粒联合组的疗效更显著，得到单用阿奇霉素方案的加权平均治愈率为40.90%，用小儿豉翘清热颗粒联合组的临床疗效RR值乘以 单用阿奇霉素方案的加权治愈率，得出小儿豉翘清热颗粒联合方案的治愈率为47.04%。

图3 小儿豉翘清热颗粒联合阿奇霉素与单用阿奇霉素总有效率的Meta 分析

对小儿麻甘颗粒联合组纳入的2 篇研究文献，进行Meta 分析，纳入文献中共有患者199 例，其中小儿麻甘颗粒联合组100 例，阿奇霉素组99 例。结果如图4，治愈率RR值=1.21，表明小儿麻甘颗粒联合组的治愈率是单用阿奇霉素的1.21 倍（P＜0.05），结果显示，小儿麻甘颗粒联合组的治愈效果优于单用阿奇霉素方案。阿奇霉素组的加权平均治愈率为40.90%，小儿麻甘颗粒联合组的临床疗效RR值乘以单用阿奇霉素方案的加权治愈率，得出小儿麻甘颗粒联合组的治愈率为49.49%。

图4 小儿麻甘颗粒联合阿奇霉素与单用阿奇霉素治愈率的Meta 分析

2.4 成本-效果分析

小儿豉翘清热颗粒联合组每产生一个单位效果的成本比小儿麻甘颗粒联合组治疗儿童MPP 的成本多19.62 元。见表7。与小儿豉翘清热颗粒联合组相比，小儿麻甘颗粒联合组的治愈率更高、费用更低，为两者之中的优势方案。

表7 两种治疗方案治疗儿童MPP 的成本-效果分析

2.5 敏感性分析

以Meta 分析的治愈率结果以及小儿豉翘清热颗粒和小儿麻甘颗粒价格数据为基础，分别选用小儿豉翘清热颗粒联合组和小儿麻甘颗粒联合组治疗儿童MPP 临床疗效的95%CI下限以及95%CI上限，进行单因素敏感性分析，并与其基线水平进行比较。见表8。在以上各因素变化的情况下，成本-效果比（CER）虽有变化，但仍比较稳定，小儿麻甘颗粒组仍为优势方案。

表8 两种治疗方案治疗儿童MPP 的敏感性分析

3 讨论

3.1 临床疗效评价

小儿豉翘清热颗粒及小儿麻甘颗粒是临床上常见的治疗儿童MPP 的两种药物。本研究采用Meta分析比较了阿奇霉素与这两种药物联合治疗儿童MPP 与阿奇霉素单独治疗儿童MPP 的临床效果。结果表明，两种药物分别与阿奇霉素联合使用，其治疗效果均优于单独使用阿奇霉素，且相较于小儿豉翘清热颗粒与阿奇霉素联合使用，小儿麻甘颗粒联合阿奇霉素的治疗效果更好。

3.2 药物经济学评价

将儿童MPP 的临床治疗路径、临床诊疗指南及临床实践作为本研究的基础，分别测算儿童MPP 两种综合治疗方案的总费用，包括常规治疗费用、药物管理费用、筛查费用、住院费用等。通过间接Meta分析为两种中成药辅助治疗儿童MPP 提供了经济学效益证据。通过对已有的文献进行Meta 分析，发现小儿麻甘颗粒联合阿奇霉素在儿童MPP 的治疗中，治愈率较高，成本相对低廉。即从临床疗效和经济性的角度来看，小儿麻甘颗粒联合阿奇霉素治疗方案更具优势。

本文的不足与局限性：1）纳入使用小儿麻甘颗粒联合阿奇霉素治疗方案的文献较少，近年来选择为小儿麻甘颗粒的研究较少；2）因中成药联合阿奇霉素辅助治疗儿童MPP 在其他国家的相关报道甚少，故纳入的研究均为中文数据库所检索相关文献，可能影响结论外推性，国内对于中成药辅助治疗儿童MPP 的临床需求较高，但国外研究报道仍较少；3）文献总体质量极低，需要开展进一步临床研究验证结果的可靠性。