新型抗菌药物头孢地尔的研究进展

陆鑫 钟册俊 叶慧 吕晓菊

(四川大学华西医院感染性疾病中心，成都 610041)

细菌对抗菌药物耐药(antimicrobial resistance,A MR)已构成全球公共卫生安全的重大威胁。其中，多重耐药革兰阴性菌的分离率不断上升已引起全球高度重视，尤以耐碳青霉烯的肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌以及产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)的肠杆菌科等细菌为著[1]。据报道，全球每年约70万人因耐药菌感染致死，若不予有效遏制，预计到2050年将会导致死亡人数逾1000万人[2]。 因此，为克服耐药细菌的不断升级，新型抗菌药物的研发成为当务之急。

头孢地尔，一种注射用新型头孢菌素类抗菌药物，主要由儿茶酚胺型铁载体及头孢菌素核心组成。2019年11月美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准其用于当治疗选择有限或者无治疗选择时的18岁及以上成人复杂性尿路感染及肾盂肾炎[3]。2020年4月，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)人用医疗产品委员会(Committee for Medical Products for Human Use，CMPH)批准将头孢地尔用于治疗当治疗选择有限时成人需氧革兰阴性菌所致感染[4]。2020年9月FDA批准头孢地尔用于治疗医院获得性细菌性肺炎(hospital acquired bacterial pneumonia，HABP)和呼吸机相关细菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia，VABP)[5]。本文拟从化学结构、抗菌谱、药动学特点与用量、体外药物敏感性测定、临床应用及耐药性等方面对头孢地尔进行综述，并对该药临床应用前景进行展望。

1 化学结构

头孢地尔的化学结构类似于头孢他啶和头孢吡肟，如图1[6]。与头孢他啶相似，头孢地尔C-7位侧链有羧基丙氧基亚氨基；像头孢吡肟一样，头孢地尔在C3侧链上有吡咯烷鎓基团。羧基丙氧基亚氨基基团不被β-内酰胺酶水解，而吡咯烷鎓基团能防止被β-内酰胺酶识别。头孢地尔与头孢他啶和头孢吡肟作用机制的主要结构区别在于C-3侧链上的氯邻苯二酚基团，该结构不仅能螯合三价铁离子，还能增强对β-内酰胺酶的稳定性[7]，从而提高头孢地尔在细菌细胞周质中的浓度。头孢地尔的特殊结构使其不仅能通过被动扩散进入细菌细胞周质，更主要的是它能结合三价铁，能利用“特洛伊木马”机制，通过细菌铁转运通道主动进入细菌周质空间，使药物中的头孢菌素核心与细胞膜上的青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)结合，从而抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，发挥杀菌作用[6]。

如上所述，头孢地尔主要通过铁转运通道进入细菌，与其他仅依赖于孔蛋白介导的被动扩散进入细菌的抗菌药物相比，即使在孔蛋白缺失或突变的细菌中，也不影响头孢地尔进入细胞周质达到高浓度聚集。而且，头孢菌素与邻二苯酚结合，增加与β-内酰胺酶结合的空间位阻，使头孢地尔能克服几乎所有β-内酰胺酶的水解，包括丝氨酸酶和金属β-内酰胺酶，使其对产酶菌具有广泛抗菌活性。此外，C3侧链上的邻二苯酚能减少其进入外排泵的机会，纵使外排泵表达上调，也能维持头孢地尔在细胞周质中发挥高浓度的活性效应[8-9]。

2 抗菌谱

头孢地尔对需氧革兰阴性菌抗菌谱广，既包括肠杆菌目细菌，如埃希菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、弧菌属和耶尔森菌属，也包括非发酵糖菌，如不动杆菌属、假单胞菌属、伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄食单胞菌。但头孢地尔对革兰阳性菌及厌氧菌的抗菌活性有限[8]。

3 药动学特点与用量

头孢地尔与其他头孢菌素类似，属于时间依赖性抗菌药物。其药动学呈线性，主要与血浆蛋白结合，结合率为40%～60%，半衰期为2～3 h，主要通过肾脏排泄。目前推荐的标准治疗方案为：对于肌酐清除率(Ccr)为60～119 mL/min成人患者，推荐剂量为每8 h静脉输注头孢地尔注射液2 g，每次输注需＞3 h，治疗7～14 d。而对于肾功能不同程度损害的患者，则需要根据肾功能水平调整剂量。对于18岁及以上的成年患者，肾功能亢进时(Ccr≥120 mL/min)，每6 h静脉输注头孢地尔注射液2 g；当Ccr为30～59 mL/min，每8 h静脉输注头孢地尔注射液1.5 g；当Ccr为15～29 mL/min，每8 h静脉输注头孢地尔注射液1 g；当Ccr＜15 mL/min，无论患者有无间歇性血液透析，每12 h静脉输注头孢地尔注射液0.75 g。每剂输注均需历时＞3 h[6,10-11]。

4 体外药物敏感性测定

为了更好地模拟人体感染后体内的低可用性铁状态[12]，在进行体外药物敏感性测试时需使用贫铁培养基。使用贫铁培养基，能够使细菌的铁转运蛋白上调，便于细菌对头孢地尔的摄取[13]。美国临床实验室标准研究所 (CLSI)已批准使用贫铁阳离子调节Mueller-Hinton培养基(iron-depleted cation-adjusted Mueller-Hinton medium，ID-CAMHB)测定头孢地尔最低抑菌浓度(MIC)。该培养基主要是通过与阳离子树脂结合去除Mueller-Hinton肉汤中的所有阳离子，再补充Mg2+、Ca2+和Zn2+以满足细菌生长需要。目前，CLSI批准的用于肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌以及嗜麦芽窄食单胞菌的敏感(susceptible，S)、中介(intermediate，I)、耐药(resistant，R)的MIC判断标准分别为≤4 mg /L、8 mg/L和≥16 mg/L[14]。2020年，CLSI的更新增加了头孢地尔纸片扩散法(K-B法)的折点[15]。相较CLSI标准，欧洲抗微生物药敏试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)[16]与FDA[17]的两种判断标准稍有不同，见表1～2。

表1 CLSI、EUCAST、FDA的MIC判断标准Tab.1 MIC criteria of CLSI, EUCAST and FDA

表2 CLSI、EUCAST和FDA的K-B法判断标准Tab.2 Zone diameters criteria of CLSI, EUCAST and FDA

5 临床应用

5.1 尿路感染

一项多中心双盲随机对照II期临床试验研究将452名患有复杂性尿路感染(伴或不伴肾盂肾炎)和急性肾盂肾炎的患者以2:1随机分配，分别接受头孢地尔与亚胺培南/西司他丁治疗[18]。该试验主要结果是从修正意向治疗(the modified intent-to-treat，mITT)人群中，评估治疗结束7 d(test of cure，TOC，治愈点)临床治愈及微生物清除的综合结果，即试验开始时存在的症状消失并没有新的症状以及试验开始时尿培养确定的病原菌在TOC时减少到＜104CFU/mL。在TOC时，头孢地尔与亚胺培南/西司他丁的综合反应率分别为72.6%和54.6%，差异为18.58(95%CI为8.23～28.92)。次要终点包括每个患者在早期评估(治疗开始后3～4 d)、治疗结束(治疗第7～14 d)、TOC和随访(治疗结束后14 d)时的体内微生物和临床反应。在TOC中，与亚胺培南/西司他丁相比，头孢地尔的临床治愈率相似，但头孢地尔的微生物清除率更高。在随访期，头孢地尔的临床治愈率及微生物清除率均高于亚胺培南/西司他丁。因此，在指定界值为20%和15%的非劣效评估中，头孢地尔至少不劣于甚或优于亚胺培南/西司他丁。

5.2 医院获得性肺炎

一项随机双盲III期非劣效临床试验治疗革兰阴性菌所致呼吸机相关、医院获得性或医疗相关性肺炎住院患者[19]。该试验将298名患者按1:1的比例随机分配，分别进行头孢地尔及大剂量并延长输注时间的美罗培南治疗。所有患者均接受至少5 d的利奈唑胺联合治疗。主要终点是评估mITT人群中治疗第14天的全因病死率，关键的次要终点包括每个治疗组在TOC时的临床和微生物学结果。在mITT人群中，头孢地尔组第14天全因病死率为12.4%(18/145)，美罗培南组为11.6%(17/146)；调整后的治疗差异为0.8%，95%CI为-6.6～8.2；非劣效假设P=0.002。在TOC时，头孢地尔组临床治愈为65%，美罗培南组为67%，而头孢地尔组的微生物清除率与美罗培南组均为48%。同时，该试验各治疗组第28天的全因死亡率相似。基于-12.5%的非劣效界值，表明头孢地尔组第14天全因死亡率不逊于美罗培南组，即头孢地尔的疗效与大剂量、延长输注的美罗培南疗效相当，安全性相似。

5.3 其他适应证

目前，国外有多项关于使用头孢地尔治疗其他系统感染性疾病的报道。Edgeworth等[20]报告一例由广泛耐药(extremely drug-resistant，XDR)铜绿假单胞菌引起的主动脉瓣感染性心内膜炎的78岁女性患者，通过头孢地尔联合黏菌素和美罗培南抗菌治疗及手术瓣膜置换治疗成功。Alamarat等[21]描述一例15岁少年男性，因XDR铜绿假单胞菌和产ESBL肺炎克雷伯菌引起的慢性骨髓炎，通过14周的头孢地尔抗菌及植骨治疗，该患者最终治愈并避免了截肢。Stevens等[22]报告一例发生结肠穿孔合并MDR铜绿假单胞菌腹腔感染的46岁男性患者，通过单用头孢地尔进行为期28 d的治疗后，影像学提示腹腔内脓肿完全消退，且使用头孢地尔治疗过程中未发生任何不良反应。Bavaro等[23]介绍一位64岁中年男性患者，患有创伤性右顶骨硬膜下血肿，在外科接受血肿清除术后出现手术部位XDR铜绿假单胞菌感染，在经过其他抗菌药物联合治疗及右顶骨切除术的治疗均失败情况下，该患者接受头孢地尔联合磷霉素治疗14 d后康复出院。

不过，Contreras等[24]报道的一位因糖尿病终末期肾病接受肾移植术的68岁女性患者，术后出现由两株共同产NDM-1和OXA-48型碳青霉烯酶的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP)所致的腹腔内感染和血流感染，予以多黏菌素B、头孢他啶/阿维巴坦联合头孢地尔进行治疗。在开始使用头孢地尔后，随后的血液培养和腹腔积液培养CRKP均呈阴性，但最终患者死于耐万古霉素肠球菌、光滑念珠菌和艰难梭菌的并发感染。

以上病例报告均是在已经接受其他抗菌药物治疗的基础上，因不能耐受其不良反应或者治疗失败，最终同情使用头孢地尔单独或者联合治疗，都取得一定的临床反应。对于多重耐药的革兰阴性菌感染的患者，头孢地尔可作为一种选择。

5.4 不良反应

在一项II期临床试验(NCT02321800)中[18]，头孢地尔组不良反应发生率从高到低依次为：腹泻、便秘、输液部位疼痛、头痛、恶心、呕吐、咳嗽、低钾血症、失眠、输液部位红斑、上腹痛、艰难梭菌结肠炎和阴道感染。该试验共报告14例严重不良事件，头孢地尔治疗组死亡1例，研究者判定与药物无关。在治疗主动脉瓣感染性心内膜炎[20]及慢性植入物相关骨髓炎[23]的病例中，头孢地尔治疗期间均出现白细胞减少，前者中心粒细胞降至0.2×109/L，后者白细胞降至1.2×109/L。在头孢地尔治疗多重耐药木氧嗜酸杆菌引起的化脓性气管支气管炎过程中[25]，患者出现血小板减少，降至53×109/L。而在头孢地尔停药后3 d内血小板计数又恢复到基线水平。一项针对碳青霉烯耐药病原菌感染的III期临床研究中(CREDIBLE-CR)[5]，进行头孢地尔组和最佳治疗组疗效及安全性评估。该研究中头孢地尔试验组报告的最常见的总体不良反应是腹泻、ALT与AST升高。第14天，第28天和第49天的全因死亡率比较，头孢地尔组(18.8%、24.8%和33.7%)均高于最佳治疗组(12.2%，18.4%和20.4%)。

尽管在III期临床试验中头孢地尔组的全因病死率偏高，但研究中的病死差异很大程度归于鲍曼不动杆菌感染；在无不动杆菌属细菌感染者中，两个治疗组的病死率均为22%。提示除鲍曼不动杆菌外，头孢菌素可能与碳青霉烯类耐药菌感染病死率的增加无关。整体而言，头孢地尔与其他β-内酰胺类抗菌药物具有相似的安全性。

6 耐药性

尽管头孢地尔能克服典型的产酶耐药机制，治疗耐药革兰阴性菌感染，但在一些研究中仍发现头孢地尔的MIC值升高。在CREDIBLE-CR中[5]，有15名接受头孢地尔治疗的患者，头孢地尔对基线病原菌的MIC增加了4倍。在头孢地尔抢救治疗重症监护病房鲍曼不动杆菌及其他耐碳青霉烯革兰阴性菌感染的10名患者报道中[26]，一例患者中头孢地尔对鲍曼不动杆菌的MIC值由0.25 μg/mL升高至4 μg/mL。尽管前述两个报道中的头孢地尔的MIC值有所升高，但大多数细菌依然对头孢地尔敏感。而在另一篇报道中[27]，同情使用头孢地尔治疗敏感XDR铜绿假单胞菌引起的胰腺脓肿，治疗6周后，该患者获得良好临床及微生物疗效后停药。在停药约1月后，该患者的坐骨焦痂拭子中检测到表型相同的XDR铜绿假单胞菌，但是药敏试验提示已对头孢地尔耐药，且在身体其他部位也检测到对头孢地尔耐药的产ESBL的柯萨里柠檬酸杆菌。在非临床研究中，Ito等[28]发现头孢地尔对铜绿假单胞菌的MIC值增加是由于铁转运蛋白相关基因的突变，包括吡喃啶的调控，且与头孢他啶相比，头孢地尔获得耐药性的风险较低。Saquib等[29]的研究表明，细菌对头孢地尔耐药与铁载体受体基因PIRA表达降低有关，且PBP3的突变可能是导致细菌产生耐药性的原因之一。Kohira等[30]的研究发现NDM金属酶和丝氨酸β-内酰胺酶共表达可能与头孢地尔敏感性降低有关，但其具体机制仍未明确。另一项研究表明[31]，阴沟肠杆菌AmpC型β-内酰胺酶(AmpC R2环缺失)的结构变化可致对头孢地尔敏感性降低。

上述研究表明，在头孢地尔进入细菌细胞周质的过程中，任何一个环节发生突变都有可能引起细菌对头孢地尔的耐药。而且，尽管头孢地尔对A、B、C和D类β-内酰胺酶都有结构稳定性，但β-内酰胺酶的存在及变化仍可以影响细菌对头孢地尔的敏感性。

7 结语

迄今，大多数研究以头孢地尔作为单药治疗(monotherapy)，而一些研究表明与其他药物联合治疗也能取得较好的疗效，鉴于头孢地尔对革兰阴性菌抗菌谱广，尚需更多研究评估头孢地尔单药治疗与联合治疗的优劣。另外，与最佳治疗方法相比，头孢地尔较高的病死率及多项研究所显示的头孢地尔耐药性的出现，提示头孢地尔使用应更加谨慎。总之，头孢地尔的铁载体结构，通过“特洛伊木马”策略，以独特的方式进入革兰阴性细菌细胞周质，同时对多种β-内酰胺酶的稳定性，使其能够避开革兰阴性菌典型的耐药机制，为解决MDR、甚或XDR革兰阴性菌感染的治疗难题提供了有希望的治疗选择。