射频消融术联合奥沙利铂与替吉奥化疗方案治疗结直肠癌术后肝转移患者的临床疗效

邱晓莉，刘清梅，朱龑

（钟祥市人民医院肿瘤一科，湖北 钟祥 431900）

目前，结直肠癌是国内常见肿瘤中发病率较高的肿瘤之一。作为消化道恶性肿瘤，常见转移器官为肝脏，据数据统计，25%的结直肠癌患者确诊时，已发生肝脏转移情况，且晚期结直肠癌肝转移发生率为30%～55%[1]。临床治疗结直肠癌伴肝转移患者主要采用综合治疗方案，但临床疗效不理想，未治疗患者的中位总生存期为5～10 个月，且仅获得7.8%的5 年生存率[2]。近年来，随着微创射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）的不断发展和进步，局部微创治疗取得重大突破。基于此，本研究选取本院收治的46 例结直肠癌术后肝转移患者作为研究对象，旨在探讨采取RFA联合奥沙利铂与替吉奥（oxaliplatin and teggio，SOX）治疗的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年2 月至2020 年2 月本院收治的46 例结直肠癌术后肝转移患者作为研究对象，依照治疗方法不同分为联合治疗组（n=22）和单纯化疗组（n=24）。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性，见表1。本研究已通过本院伦理委员会审核批准。

表1 两组临床资料比较

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：均通过病理学检查明确诊断，经上腹增强CT 及腹部超声等检查明确诊断为结直肠癌肝转移；年龄≥18岁；患者及均对本研究知情同意并自愿签署知情同意书。；预计生存时间＞3 个月；功能状态评分≥80 分。排除标准：对本研究用药过敏者；伴有血液系统或精神系统疾病者；入组前接受化疗或放疗者；存在其他部位恶性肿瘤者。

1.3 方法 联合治疗组给予RFA联合SOX化疗方案治疗，具体如下：依照患者实际情况（病灶数量、耐受程度、术后复发转移等）合理选择RFA 次数，①RFA治疗方式，选取美国威力Cool-tip™冷循环射频消融系统进行治疗，患者保持仰卧位或斜仰卧位，均于术前行肌肉注射吗啡（青海制药厂有限公司，国药准字H20010317，规格：1 ml∶30 mg）及地西泮（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022683，规格：10 mg∶2 ml×10 支），将自制的栅形定位器贴于穿刺部位；通过CT 平扫，明确穿刺点及进针方向，予以常规消毒，给予5 ml 的2%利多卡因（山西晋新双鹤药业有限责任公司，国药准字H11022295，规格：5 ml∶0.1 g）局部麻醉，皮肤处采用20 ml 注射器针头刺破，连接好单级冷循环射频针和射频发生器后，在肝脏肿瘤内部缓慢刺入射频针；再一次实施CT 平扫，明确进针部位，以肿瘤的数目和大小作为基础依据，确定科学合理的进针方案；成功穿刺后，控制治疗时间在10～15 min，功率由小功率缓慢增加至100 W 左右，同时消融范围涵盖肝内瘤旁组织（0.5～1.0 cm）；射频结束后，及时展开CT 平扫，观察并了解病灶消融实际状态，手术期间给予给心电监护和吸氧治疗。②行RFA 治疗后7 d，行SOX 化疗，即奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962，规格：100 ml∶0.1 g）+替吉奥（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150，规格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8 mg、奥替拉西钾19.6 mg）化疗，第1 天给予奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注3 h；替吉奥口服80 mg/m2，分2 次餐后服用，连续用药2 周后停药1 周，21 d 为1 个周期，每2 个周期进行1 次临床疗效评价。疾病进展或实施6 个周期的化疗为化疗方案的停止指征。如果存在疾病进展而退出本研究的情况，适当更换化疗方案，有条件患者，可采取靶向治疗方式。同时，定期复查肝肾功能、血常规各项指标，且实施化疗过程中，均予以患者保肝等积极对症治疗。单纯化疗组仅实施SOX 治疗，用药方法及剂量同联合治疗组。

1.3 观察指标 比较两组临床疗效（化疗效果及疾病控制情况）、生存状态、不良反应及毒副反应发生情况。①临床疗效，遵循实体瘤评价标准进行评价[3]，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD）4 个标准，CR，所有靶病灶均消失，且无新病灶出现，至少维持4周；PR，靶病灶最大径之和减少≥30%，且至少维持4周；PD，出现新病灶，或者靶病灶最大径之和增加≥20%；SD，靶病灶最大径之和减少未达到PR，或增加未达到PD；有效率（response rate，RR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD；②生存状态，化疗后随访3年，比较两组1、2、3年生存率。③不良反应发生情况，包括发热、术后疼痛、胸腔积液。④毒副反应发生情况，包括白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、周围神经炎、手足综合征、口腔黏膜炎、恶心呕吐、腹泻，根据美国国立癌症研究所通用毒性标准（National Cancer Intitute-Common Terminology Cnteria，NCI-CTC）3.0标准评估化疗毒副反应发生情况[4]，共包括1～4级4项标准。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，计量资料以“±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用Z检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合治疗组RR、DCR分别为72.73%、90.91%，均明显高于单纯化疗组的41.67%、58.33%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组生存状态比较 联合治疗组1、2、3 年生存率均高于单纯化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组生存状态比较[n（%）]

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生情况比较差异无统计学意义，见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

2.4 两组毒副反应发生情况比较 两组毒副反应发生情况比较差异无统计学意义，见表5。

表5 两组毒副反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

结直肠癌治疗期间，肝转移后治疗难度增加，也是导致患者死亡的重要因素之一[5]。相关资料显示，未采取相关治疗的肝转移患者，仅有6.9个月的中位生存期[6-7]。对于转移性肝癌，手术是首选治疗方案，但因肝内多发病灶，肝脏储备功能较差，易出现不同的严重内科疾病，且仅30%的患者能耐受手术治疗，其中，也有75%的患者手术治疗后出现复发[8-9]，因此，手术治疗存在不同程度的限制。近年来，因RFA 作为治疗肝脏肿瘤的新型方案，具备良好的安全性及有效性，在治疗肝转移癌中应用甚广。其治疗基本原理为，充分利用射频电流，实现高速震荡癌组织内正负离子，经过摩擦产生热量，在达到80～100 ℃的靶温度时，会产生相关反应现象。将细胞直接杀死。当消融区域的温度为60～100 ℃时，细胞内蛋白质性质会发生变化，进而破坏膜类物质，诱导细胞凋亡。当消融区域的温度为42～60 ℃，会使细胞发生程序性死亡，形成反应带。被消融肿瘤周围的血管组织凝固坏死后，不会再向肿瘤供血，最终产生反应带，进而避免肿瘤细胞的血行播散；RFA能降低坏死组织残余肿瘤细胞中血管内皮生长因子的表达，有效抑制肿瘤的血管生成，最终减少肿瘤转移及复发现象。近年来，随着临床经验不断积累，医疗技术水平不断提升，使RFA 仪器不断升级，RFA 对于不能实施手术切除的肝转移瘤，可获得到与手术切除相近的5年生存率[10-11]。

全身化疗是治疗结直肠癌肝转移一种关键手段。既往临床采取全身化疗方案已显著提升结直肠癌的治疗反应率、总体生存率。无手术治疗指征的患者，实施单纯化疗后，能获得5.6个月的中位无进展生存期及34%的短期客观反应率[12]。治疗期间，很多肝转移患者由于不适合手术治疗方案，而实施全身化疗方案，但因根治性效果较差，患者长期生存效果不佳。目前，公认的结直肠癌化疗方案是亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂（folinic acid,fluorouracil and oxaliplatin，FOLFOX）及亚叶酸、氟尿嘧啶和依立替康（folinic acid,fluorouracil and irinotecan，FOLFIRI）。替吉奥作为第四代氟尿嘧啶衍生物类口服抗癌剂，涵盖了替加氟、奥替拉西钾及吉美嘧啶成分，具有12 h 的半衰期[13]。替吉奥存在良好口服生物利用度，代谢后，于血内部形成氟尿嘧啶，具有较长的有效时间，能发挥与氟尿嘧啶持续静脉输注近乎一致的治疗效果[14]。在服用奥替拉西钾后，可在胃肠道部位选择性的作用于乳清磷酸核糖转移酶，有效抑制氟尿嘧啶磷酸化现象，并且显著减轻由于氟尿嘧啶所致的胃肠道毒副反应情况。此外，替吉奥用药相对便捷，可有效缩短患者住院时间，毒副反应相对较少，可适用于年老体弱患者中。

相关研究结果表明，RFA 联合化疗方案存在理想的协同效果[15-16]。化疗前，RFA 能有效减轻肿瘤负荷，进而充分发挥化疗作用。而单纯RFA在治疗较多数量或较大病灶的转移瘤中，治疗效果欠佳，但是通过联合化疗，能显著消灭RFA 术后残留病灶。如果患者合并腹腔转移淋巴结，则RFA仅对肝内病灶产生效果，而实施联合化疗方式，能有效治疗转移淋巴结的情况。如果患者存在较大的消融范围、消融位置难度较大，RFA 重复性应用时可实现完全消融的有效举措。如果为再发癌灶，展开重复性的RFA，也能获取确定性治疗成效[17-18]。近年来，SOX 方案成为晚期结直肠癌的新型化疗举措，广泛应用于结直肠癌的治疗中。但SOX 方案联合RFA 治疗结直肠癌肝转移的相关报道较少。本研究结果显示，联合治疗组RR、DCR均高于单纯化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合治疗组1、2、3 年生存率均高于单纯化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示RFA 联合奥沙利铂联合替吉奥化疗方案化疗效果及疾病控制效果更好，且1、2和3年生存率更高。

作为一种微创治疗方案，RFA 治疗很少出现死亡情况。于RFA 术期间及术后，患者通常产生消融区域轻度或中度钝痛现象，采取对症治疗,多数在7 d 内可消失。发热、局部的疼痛为RFA 消融的重要并发症表现，多数患者＜38 ℃，持续2 d 左右，通常无需特殊性处理，可自行恢复；术后疼痛持续时间在1～2 d，且以轻度为主，无局部感染或其他器官功能衰竭现象。针对通过胸腔者，会产生肺部损伤现象，但是不良反应发生率相对较低，通常具有自限性。本研究结果显示，两组不良反应发生率及毒副反应发生情况比较差异无统计学意义，提示RFA联合奥沙利铂+替吉奥化疗方案未增加不良反应的及毒副反应发生。

综上所述，对结直肠癌肝转移患者实施RFA联合SOX化疗方案治疗，能发挥良好的治疗有效性，有效控制疾病进展，且安全可靠，值得临床推广应用。