胆总管结石术后低白蛋白血症患者静注外源性人血白蛋白效果评价

罗银义，武鑫培，徐辉，张鑫，石明炜，闫军

1山西医科大学第一临床医学院，太原 030000；2山西医科大学第一医院肝胆胰外科

外科手术患者术后易发生低白蛋白血症[1]，胆总管结石术后发生低白蛋白血症较为常见，临床常会通过输注外源性人血白蛋白来纠正。人血白蛋白药理作用独特，适应证广泛[2]。有研究指出，对低白蛋白血症和肠壁水肿患者给予外源白蛋白，可提高血浆胶体渗透压，提高肠道耐受性，促进胃肠道营养的吸收和利用，加快康复[3-4]。山西省医保规定血清白蛋白水平低于30 g/L的患者可以注射人血白蛋白。但人血白蛋白无法治疗原发病，不能直接参与组织修复与合成，不能提高机体的免疫功能，也无法降低并发症发生率、改善临床预后[5-7]。国外指南指出，人血白蛋白用于治疗无水肿和急性低血压的低白蛋白血症患者是不合适的[8]。对于胆总管结石术后低白蛋白血症患者是否应该使用人血白蛋白及应用效果，目前报道较少。鉴于此，本研究对胆总管结石术后低白蛋白血症患者使用外源性人血白蛋白的效果进行评价，以期为临床工作提供指导。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择山西医科大学第一医院肝胆胰外科2018年1月—2020年12月收治的胆总管结石术后低白蛋白血症患者124例。纳入标准：因胆总管结石行胆总管切开取石术+胆总管探查术+T管引流术；术后白蛋白＜30 g/L；病例资料完整。排除标准：对人血白蛋白过敏或存在禁忌证；需行急诊手术；术前有胆管炎、肾功能异常等并发症；术前白蛋白＜30 g/L；二次手术；合并肿瘤、免疫系统疾病。按照术后是否使用外源性人血白蛋白分为观察组58例、对照组66例。观察组男28例、女30例，年龄（67.91 ±12.88）岁，BMI（23.70 ±4.21）kg/m2，腹腔镜手术29例、开腹手术29例，术前合并黄疸19例、胰腺炎8例、高血压26例、糖尿病11例、腹部手术史27例、其他19例；对照组男33例、女33例，年龄（64.78 ±13.82）岁，BMI（23.03 ±3.66）kg/m2，腹腔镜手术40例、开腹手术26例，术前合并黄疸26例、胰腺炎6例、高血压21例、糖尿病6例、腹部手术史39例、其他24例。两组患者性别、年龄、BMI、手术时间、术中出血量、术中总入量、手术类型、术前合并症方面无统计学差异。见表1。患者术前均签署手术同意书，治疗方案获得患者知情同意，本研究方案经医院伦理委员会审核批准。

表1 两组手术时间、术中出血量、术中总入量比较[M（P25，P75）]

1.2 治疗方法 两组术后均采用常规对症及营养支持治疗（包括给予葡萄糖注射液、氨基酸注射液、结构脂肪乳注射液等），观察组加入外源性人血白蛋白100 mL/d（规格每支10 g、50 mL）静脉注射，血清白蛋白＞30 g/L时停用。

1.3 观察方法 记录患者手术前后肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素]变化；记录手术前后、干预后（术后第4天）及出院时的血清白蛋白、总蛋白、前白蛋白水平，白蛋白恢复正常值时间，术后住院时长，术后并发症（术后感染、肝功能异常、肾功能异常、凝血障碍）发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0统计软件。使用K-S法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以±s描述，采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，行秩和检验。计数资料以频数及百分比进行统计描述，采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关性检验或Spearman相关性检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较 两组手术前后ALT、AST、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 两组肝功能指标比较[M（P25，P75）]

2.2 两组营养状态比较 对照组白蛋白、总蛋白量、总蛋白干预后变化值高于观察组（P均＜0.05）。见表3。观察组、对照组蛋白恢复时间分别为4（3，7）、4（3，6）d，两组相比，差异无统计学意义。

表3 两组患者白蛋白、总蛋白、前白蛋白水平比较[g/L，M（P25，P75）]

2.3 术后住院时长与术后并发症对比 观察组、对照组术后住院时长分别为16.0（12.0，24.3）、18.5（13.0，25.3）d，两组相比，P＞0.05。观察组发生术后感染19例（32.8%）、肝功能异常25例（43.1%）、肾功能异常 20例（34.5%）、凝血障碍 42例（72.4%），对照组分别为 27例（40.9%）、20例（30.3%）、9例（13.6%）、46例（69.7%）。两组术后住院时长、术后感染、肝功能异常、凝血障碍发生率差异无统计学意义。观察组肾功能异常发生率高于对照组（P均＜0.05）。观察组中，术后肾功能异常者、正常者白蛋白用量分别为（500.00±373.11）、（273.68 ±135.43）mL，P＜0.05。

2.4 观察组白蛋白用量相关性分析 观察组人血白蛋白用量与蛋白恢复时间呈正相关（r=0.424，P＜0.05）。观察组术后肾功能异常者白蛋白用量与血肌酐、尿素氮均呈正相关（r分别为0.945、0.789，P均＜0.05）。

3 讨论

低白蛋白血症常见于中大型肝胆外科手术后早期患者[9]，行胆总管结石手术的患者白蛋白最低浓度常常出现在术后6～12 h以内[10]。理论上，外源性白蛋白可以提高血浆胶体渗透压，纠正低白蛋白血症。因此，即使没有足够的临床证据，外源性人血白蛋白也被用作低白蛋白血症的营养干预或治疗[11]。但是，先前有荟萃分析表明，人白蛋白并不能改善血容量不足、烧伤或低白蛋白血症患者的预后，甚至可能增加病死率[12]。此外，TORCHIA等[13]报道围手术期补充外源性白蛋白是结肠手术后感染的独立危险因素。根据欧洲指南对白蛋白和免疫球蛋白的使用建议[8]，不推荐使用外源性白蛋白纠正低白蛋白血症和促进术后伤口愈合，而仅适用于大手术（大范围肠切除或肝脏切除40%以上）、术后循环容量正常化后血清白蛋白水平仍低于20 g/L的情况。

本研究对胆总管结石术后低白蛋白血症患者使用外源性人血白蛋白的效果进行评价，结果显示，对照组干预后白蛋白、总蛋白量、总蛋白变化量均高于观察组。同时，蛋白用量越大，则白蛋白水平恢复时间越长。这可能是因为，白蛋白作为营养指标，无论是否给予外源性白蛋白输注、输注量如何，大多数患者的白蛋白、总蛋白和前白蛋白水平均会在术后几天内恢复正常，低白蛋白血症只是一种暂时状态，而非营养不良[14]。此外，白蛋白的半衰期为19～21 d，可能无法准确反映手术后的急性营养变化。有研究指出，用125I标记的白蛋白在应激状态下半衰期为5～11 d，5 d后白蛋白组患者注射的一半白蛋白已经代谢，肝脏合成的白蛋白低于生理盐水组[15]。手术后的应激反应可缩短内源性白蛋白的半衰期，促进体内蛋白质分解。在合成内源性蛋白质前需要一段时间分解为游离氨基酸，外源性白蛋白进入人体后，由于其较长的生物半衰期，可抑制肝脏内源性白蛋白的合成[16-17]。以上研究结果表明，与单纯营养支持治疗相比，术后早期给予外源性白蛋白不会减少白蛋白水平下降的程度，反而会抑制蛋白合成，对纠正低白蛋白血症或改善患者的营养状况无益。

有研究表明，术后出现低白蛋白血症的原因有以下方面：①手术当天大量输液导致血浆蛋白稀释[14，18]；②在麻醉和手术应激状态下，全身毛细血管通透性增加，导致大量白蛋白小分子从血管中渗出；③在应激状态下，能量消耗及白蛋白降解均增加，以提供代偿能量[19]；④肝脏合成能力因术后应激状态减弱[9]；⑤手术失血时白蛋白丢失[18]。其中大量输液稀释血浆白蛋白、白蛋白分子通过可渗透性毛细血管外渗是术后低白蛋白血症的主要原因。有学者用放射性125I标记白蛋白分子，发现在应激状态下白蛋白从血管内到血管外的分布显著增加，白蛋白的降解也是如此[20]。

TORCHIA等[13]研究表明，手术后48 h内，术中注射注射外源性白蛋白的患者和未注射的患者白蛋白水平均显著降低，差异无统计学意义，且两组均在5～7 d内恢复正常水平。在胆总管结石手术后早期，机体处于应激状态时，注射外源性白蛋白可能会加剧白蛋白的外渗，增加水肿等并发症的发生风险。外源性白蛋白渗漏到血管外空间可能会降低毛细血管壁的渗透压差，这更容易引起切口周围组织水肿，为细菌繁殖提供了条件，增加了毛细血管壁上的渗透压差[18]。笔者认为，胆总管结石术后低白蛋白血症发生的原因并不是器质性病变引起的合成问题，而是术后机体处于短暂的调节状态。从发生原因上来说，术后低白蛋白血症伴营养不良的患者，输注外源性人血白蛋白并非必要，术中控制失血量和输液量，术后给予合理的营养支持治疗，补充足够的热量和氮源，控制全身炎症反应才是首选。

在本研究中，与对照组相比，观察组在康复速度、术后住院时间、并发症发生率方面并没有明显优势，相反，观察组肾功能异常发生率高于对照组，且观察组术后肾功能异常者平均蛋白用量高于肾功能正常者，白蛋白用量与肾功能指标（血肌酐、尿素氮）均呈正相关，这表明白蛋白用量越大则肾功能异常发生的概率越高。这一结果可能与白蛋白渗入组织间隙，外源性白蛋白经过肾脏排泄，加重肾脏负担有关[7]。肖婷予等[21]研究指出，补充外源性人血白蛋白导致肾功能损伤在原有肾脏疾病的患者中易于发生。有研究发现，静脉滴注人血白蛋白会延长肾病综合征缓解所需时间，且输注白蛋白越多，达到完全缓解所需时间也越长[22]。而对于无原发肾脏疾病的患者输注人血白蛋白可致急性肾功能损害，有学者将这种情况归为过敏样反应的特殊表现类型[23]。还有实验研究证实，大量使用人血白蛋白可导致大鼠肾小球上皮细胞损伤，导致肾功能障碍[6]。

综上所述，胆总管结石术后低白蛋白血症患者并不能通过补充外源性人血白蛋白纠正低白蛋白血症，也不能降低并发症的发生率，相反还可能加重肾脏负担。由于在术后白蛋白水平略低于30 g/L时，早期输注白蛋白不利于纠正低白蛋白血症或改善临床结局，因此不推荐常规使用外源性白蛋白来纠正低白蛋白血症。但术后严重低白蛋白血症是否需要补充外源性白蛋白还有待进一步探讨。此外，本研究是单中心回顾性研究，存在选择偏差和召回偏差；而且，由于样本量有限，纳入的重度低白蛋白血症患者较少，未对术后不同程度低白蛋白血症患者进行对比。在进一步研究中，我们将会根据白蛋白和前白蛋白水平差异进行分层及分组比较，更加精确地探讨外源性人血白蛋白对胆总管结石术后低白蛋白血症患者的临床应用效果。