PD-1抑制剂联合同步放化疗对晚期食管癌疗效及免疫相关性不良反应观察

王 蕾，王明山，陶婷婷

（淮安市第五人民医院肿瘤科，江苏 淮安 223300）

食管癌是我国发病率和死亡率较高的消化道恶性肿瘤之一[1]，且与国外食管癌相比，我国食管癌大多数为食管鳞癌[2]。由于食管癌患者发病隐匿，发现时大多以中晚期为主。中晚期食管癌的标准治疗以放化疗联合为主，但近几年食管癌患者的预后并无明显改善[3]。免疫治疗现已被证实可改善多种实体瘤，包括恶性黑色素瘤[4]、原发性肝癌[5]、非小细胞肺癌[6]等的预后。同时，免疫治疗联合放化疗可以进一步提高抗肿瘤治疗疗效[7]。目前，免疫治疗已被纳入晚期食管癌（2021版CSCO）诊疗Ⅱ级推荐。本研究拟通过观察Ⅲ期食管癌患者放化疗期间同步免疫治疗的疗效及免疫相关不良反应（immune related Adverse Events, irAE），为我国晚期食管癌患者的治疗提供更多参考依据。

1 资料与方法

1.1 病人资料收集与入排标准 收集2020年1月—2021年9月在我院进行治疗的Ⅲ期食管鳞癌患者临床资料。入组标准：(1)年龄小于75 岁；(2)内镜活检病理确诊为食管鳞状细胞癌；(3)入组前未行其他治疗；(4)无严重心脑血管基础疾病。排除标准：(1)既往有免疫缺陷性疾病或长期口服糖皮质激素；(2)免疫治疗小于6 周期。最终入组患者共26 例。

1.2 病人分期标准和诊疗方案 以AJCC第8版食管癌TNM分期标准为参考。化疗采用以顺铂为基础的2药化疗方案，共4 周期。放疗计划为PTV 60 Gy/2 Gy/30 f，注意保护心脏、双肺、脊髓等周围器官。免疫治疗采用PD1单抗（卡瑞立珠单抗）200 mg，每3 周静脉滴注，后期单药维持。每次治疗前检查患者血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌指标及心电图等。每2 周期行食管钡餐及增强CT评估疗效。直至疾病进展或出现不可耐受不良反应。

1.3 观察指标与判断标准 治疗标准按实体瘤疗效评价标准（RECIST）客观评价，并将疗效分为完全缓解（complete response, CR），部分缓解（partial response, PR），疾病稳定（stable disease, SD）及疾病进展（progressive disease, PD）。客观缓解率（objective response rate, ORR）＝(CR+PR)/病人总数×100%。疾病控制率（disease control rate,DCR）＝(CR+PR+SD)/病人总数×100%。

2 结果

2.1 患者临床特征与疗效评定 最终共入组患者26 例。其中，男性20 例（76.92%），女性6 例（23.08%）；中位年龄63 岁；CR 3 例（11.54%），PR 13 例（50.00%），SD 8 例（30.77%），PD 2 例（7.69%）。ORR为61.54%，DCR为92.31%。

2.2 患者免疫相关不良反应 26 例食管癌患者中，免疫相关不良反应包括：甲状腺功能异常（8 例）、血管瘤（5 例）、免疫性肺炎（4 例）、免疫性皮疹（1 例）、贫血（1 例）。（表1）

表1 患者免疫相关不良反应情况（例）

3 讨论

食管癌是我国发病率第6，死亡率第4的消化道恶性肿瘤[1]。我国食管癌主要以食管鳞状细胞癌为主，且确诊时多已是中晚期肿瘤，总体预后差，复发率高。近年来，虽然食管癌放化疗技术不断发展，但患者5 年生存率仍低于20%，无显著改善。肿瘤免疫微环境相关研究发现免疫浸润性T细胞在机体肿瘤免疫防御中发挥重要作用，而其中起免疫调控作用的配体-受体严格调节T细胞激活，发挥“免疫检查点”作用，其中包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡因子-1（PD-1）及其配体（PD-L1）等。

PD-1抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用是肿瘤免疫治疗的热点与难点。PD-1主要分布在CD4+与CD8+T细胞表面，其通过与肿瘤细胞及抗原提呈细胞表面PD-L1结合，发挥抑制T细胞激活的作用。因此，PD-1抑制剂通过抑制PD-1与PD-L1的结合，重新激活T细胞免疫功能，发挥抗肿瘤作用。目前，已有多项研究发现PD-1单抗联合化疗或放疗治疗多种实体恶性肿瘤可显著提高疗效，改善患者预后。郑桂丽等[8]研究发现PD-1抑制剂联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌可显著提高DCR。田慧等[9]研究表明PD-1抑制剂联合化疗可改善晚期恶性黑色素瘤患者的ORR、无进展生存期（PFS）。霍庚葳等[10]研究证实PD1抑制剂联合化疗较单独化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌可显著改善患者总生存（OS）和PFS。Ho等[11]发现帕博立珠单抗联合放疗可提高转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。陈慧静等[13]发现PD-1抑制剂治疗前接受放疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的PFS及OS较未行放疗患者明显获益。同样的，我们的研究也发现PD-1单抗联合同步放化疗治疗Ⅲ期食管癌患者的ORR、DCR均较高。但也有研究发现，PD-1抑制剂联合化疗并不能显著改善患者的OS与PFS。因此，需要进一步研究PD-1抑制剂联合放化疗的抗肿瘤及耐药机制，以及探索更加优化的PD-1抑制剂联合放化疗治疗模式的方式、时机，为临床治疗提供依据。

随着肿瘤免疫治疗的广泛开展，对免疫相关性不良反应的认知也不断深入。PD-1抑制剂在激活患者自身免疫功能发挥抗肿瘤作用的同时，非特异性激活免疫系统引起离散毒性，从而引发相应靶器官出现炎性改变，故称之为免疫相关性不良反应。有研究[13]表明，免疫相关性不良反应的发生率在15%～90%，其中严重的不良反应比例小于10%，而有25%～43%联合治疗患者因严重不良反应终止治疗。免疫相关性不良反应可发生在治疗期间或治疗后的任何时间，但大多数发生在首次用药后6 个月内。免疫性皮疹是PD-1抑制剂治疗的最常见的免疫相关性不良反应。免疫相关性肺炎发生率小于5%，重症肺炎发生率1%[14]，而我们的研究[15]发现共有4 例免疫相关性肺炎，发生率相对较高，考虑与食管癌放疗致肺损伤有关。同时，我们发现5 例患者出现反应性毛细血管增生症表现，多发生在面颈部及胸背部，呈散发性。有研究[16]表明，反应性毛细血管增生症的发生可能与免疫治疗疗效相关，但仍需要大样本临床实验进一步验证。鉴于免疫相关性不良反应的发生器官多样性、发生时间随机性、严重程度难控性，我们需要在诊治过程中做到及时发现，适当干预。出院后也需定期随访，及时发现，以防危害患者生命安全。

本研究发现PD-1单抗联合同步放化疗治疗Ⅲ期食管癌临床疗效较好，不良反应可控，为晚期食管癌患者诊治提供新的选择方案。但是此治疗模式对患者总生存率的影响、联合治疗方案的顺序及时机、优化的药物及放疗靶区剂量、控制严重不良反应等方面，仍需未来进一步探索和解决。