针灸对黄体功能不全疗效的Meta分析

李剑荣，陈志刚，叶宏，孙晓敏，陈春霞，孙钰霞

（空军杭州特勤疗养中心，浙江 杭州 310007 ）

0 引言

黄体功能不全（luteal phase deficiency, LPD）是指由于多种原因引起其黄体期的黄体功能障碍或萎缩不全，以致孕激素分泌不足,使子宫内膜分泌转化不足,出现排卵性功血,且不利于受精卵的着床。临床上可导致不孕、早期流产或反复早期流产、胎萎不长、月经紊乱如月经先期、月经量过多、经期延长等综合证候群[1]。据国内外研究报道,其发病率在生育期妇女中为 3.5%-10%,不孕症妇女中为 5%-15%,占自然流产原因 25%-60%[1-2]。近年相关研究提示其发病率有逐渐增加的趋势。近年研究表明，针灸疗法对于治疗黄体功能不全方法较多，且取得较好的临床疗效。为此，文章采用系统评价的方法对针灸疗法治疗黄体功能不全的疗效，从有效率、妊娠率、最大卵泡直径、子宫内膜厚度和HPS评分方面进行Meta分析，为临床决策提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的关于针灸治疗黄体功能不全疗效的随机对照试验。

1.1.2 研究对象

纳入黄体功能不全的患者，诊断明确，原始研究参照《妇产科学》[3]、高校《中医妇科学》[4]、《不孕不育》[1]、《实用妇科内分泌学》[5]等制定，包含症状、体征、生化指标、影像学证据。其种族、国籍、病程不限。

1.1.3 干预措施

有针灸疗法的作为干预组，无针灸疗法的作为对照组。

1.1.4 结局指标

3个月经周期后的有效率、妊娠率，治疗前后的血清雌二醇（E2）值、血清孕酮（P）值、最大卵泡直径、子宫内膜厚度、高温相（HPS）评分。

1.1.5 语言

限制为中文和英文。

1.2 排除标准

①研究类型非随机对照试验，或未明确说明；②无法从文中提取有效结局数据；③重复文献、综述、系统评价、动物实验；④无法获取全文；⑤患有绝经、闭经妇女、孕妇、哺乳期妇女、PCOS、卵巢早衰、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等导致不孕的其他妇科疾患。

1.3 文献检索策略

计算机检索（均建库至2021年1月）CBM、知网、万方、维普、Pubmed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library数据库及中国临床试验注册中心、ClinicalTrails，搜集关于针灸治疗黄体功能不全的随机对照研究，同时从已查阅文献所附参考文献中手工检索可能遗漏的文献。

1.4 检索式

采用主题词加自由词，合并疾病类型（黄体功能不全）、干预措施（针灸疗法）、研究方法（随机对照试验）的方式制定检索式。

1.4.1 CBM检索式

((“随机对照实验”[常用字段:智能] OR “随机对照研究”[常用字段:智能] OR “RCT”[常用字段:智能] OR “随机对照”[常用字段:智能] OR “随机”[常用字段:智能]) OR (“随机对照试验”[不加权:扩展])) AND ((“针灸”[常用字段:智能] OR “针刺”[常用字段:智能] OR “体针”[常用字段:智能] OR “电针”[常用字段:智能] OR “耳针”[常用字段:智能] OR “头皮针”[常用字段:智能] OR “腕踝针”[常用字段:智能] OR “浮针”[常用字段:智能] OR “腹针”[常用字段:智能]) OR ("针灸疗法"[不加权:扩展])) AND (("黄体功能不全"[常用字段:智能] OR "黄体功能减退"[常用字段:智能] OR "黄体功能不健"[常用字段:智能] OR "黄体期缺陷"[常用字段:智能] OR "黄体不足"[常用字段:智能]) OR ("黄体溶解"[不加权:扩展]))

1.4.2 Pubmed检索式

(((“Luteolysis”[Mesh]) OR (((((((Corpus Luteum Regression) OR (Regression, Corpus Luteum)) OR (Luteal Regression)) OR (Regression, Luteal)) OR (Luteal insufficiency)) OR (luteal phase defect)) OR (LPD))) AND (,Acupuncture)) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract])

1.5 文献筛选流程

两位评价人员分别独立应用NoteExpress软件对文献进行初筛和全文筛选，独立地做出决定，然后将其结果进行比较。当意见不一致时，首先通过讨论协商是否纳入，如仍不能解决分歧，让第三方来进行判断和仲裁。筛选完成后应用GraphPad Prism 8绘制文献筛选流程图。

1.6 资料提取

制作《全文阅读文献管理及质量评价》，阅读全文，独立并重复提取以下内容：作者、年份、题目、Cochrane质量评价工具相关、样本量、年龄及相关结局指标。两名评价员相互校对更正。

1.7 文献质量评价

采用Cochrane质量评价工具，对纳入文献进行方法学质量评价并评估其偏倚风险：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法（研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者）；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源（如样本量小、基线非均衡等）。根据上述6项在RevMan5.3软件中用“low risk”、“unclear risk”、“high risk”给予评价并绘图。

1.8 统计学分析

采用RevMan5.3、STATA14和STATA16统计软件进行Meta分析。计数资料有效率和妊娠率采用相对危险度RR作为效应量，其他计量资料采用均数差MD作为效应量。结果以效应量及其95%置信区间（CI）表示。首先对纳入研究进行临床异质性检验（Q检验），如各研究结果之间无异质性（P>0.1，I2≤50%），选择固定效应模型合并效应量；如各研究结果之间有异质性（P<0.1，I2>50%），选择随机效应模型合并效应量。Z检验，P<0.05，为差异具有统计学意义。绘制漏斗图查看研究发表偏倚情况。当异质性较强时，进行敏感性分析，查找是否为哪一篇研究是异质性来源，并尝试进行Meta回归及亚组分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初检获得149篇文献，通过阅读标题、摘要和全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入10篇文献，均为中文文献。筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征

根据纳入研究的作者、年份、样本量、年龄、干预措施、疗程、基线可比性、结局指标绘制表格，如表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的方法学质量评价

10篇文献，均为随机对照试验；明确分配方案隐蔽的有3篇；因针灸疗法的特殊性，10篇文献的施术者与受试者均非盲，明确评估者盲法的有3篇；1篇文献对照组脱落3例，影响结果数据的完整性；未发现选择性报告研究结果；有5篇文献样本量较小，可能产生其他偏倚。见图2、图3：

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果1

图3 纳入研究的偏倚风险评价结果2

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率

（1）异质性检验 本次研究的7篇文献，经过异质性检验，I2=18%<50%，Q检验的P=0.29>0.1，提示本次研究选择的文献之间不存在异质性，则选择固定效应进行合并效应量。

（2）固定效应Meta分析 7个研究使用固定效应合并的效应RR=1.17（1.08-1.26），且具有统计学意义Z=3.98，P<0.01，提示针灸治疗黄体功能不全的疗效显著优于非针灸疗法，针灸治疗黄体功能不全的疗效是非针灸疗法的1.17倍（P<0.01），具体情况见图4。

图4 针灸组与对照组有效率比较的Meta分析森林图

（3）偏倚检验 通过绘制漏斗图考察本次研究的7篇文献是否存在发表偏倚，得出漏斗图对称，更进一步对其进行对称性检验，得出P=0.453>0.05，意味着本次meta分析的文献无发表偏倚的结论，提示本次研究的结论准确可靠。具体情况见图5。

图5 针灸组与对照组有效率比较的Meta分析漏斗图

2.4.2 妊娠率

（1）异质性检验 本次研究的5篇文献，经过异质性检验，I2=10%<50%，Q检验的P=0.35>0.1，提示本次研究选择的文献之间不存在异质性，则选择固定效应进行合并效应量。

（2）固定效应Meta分析 5个研究使用固定效应合并的效应RR=1.62（1.29-2.03），且具有统计学意义Z=4.15，P<0.01，提示针灸治疗黄体功能不全的妊娠率显著高于非针灸疗法，针灸治疗黄体功能不全的妊娠率是非针灸疗法的1.62倍（P<0.01），具体情况见图6。

图6 针灸组与对照组妊娠率比较的Meta分析森林图

（3）偏倚检验 通过绘制漏斗图考察本次研究的5篇文献是否存在发表偏倚，得出漏斗图对称，更进一步对其进行对称性检验，得出P=0.588>0.05，意味着本次meta分析的文献无发表偏倚的结论，提示本次研究的结论准确可靠。具体情况见图7。

图7 针灸组与对照组妊娠率比较的Meta分析漏斗图

2.4.3 优势卵泡最大直径（mm）

（1）基线期一致性检验在进行meta分析之前，必须保证两组的基线期一致，才能进行后续的Meta分析。基线期一致性结果见图8。

图8 针灸组与对照组基线期优势卵泡最大直径（mm）比较的Meta分析森林图

从以上的森林图可以清晰看到，两组优势卵泡最大直径的基线期差值（效应量）无异质性（I2=30%<50%且Q检验的P=0.22>0.1），选择固定效应合并基线期的效应量，最终得出合并后的效应量为-0.07（Z=0.60，P=0.55>0.05），即基线期，两组的优势卵泡最大直径无差异，可以进行后续的Meta分析。

（2）异质性检验本次研究的5篇文献，经过异质性检验，I2=79%>50%，且Q检验的P=0.0009<0.1，提示本次研究选择的文献存在中等异质性，可以选择随机效应进行meta分析。

（3）敏感性分析 对本次的5篇文献进行敏感性分析，发现没有一篇文献会对研究结果造成很强的影响，结果见图9。

图9 针灸组与对照组优势卵泡最大直径（mm）比较的Meta分析敏感性分析图

（4）随机效应的Meta分析 随机效应合并效应量结果见图10。

图10 针灸组与对照组优势卵泡最大直径（mm）比较的Meta分析森林图

Meta合并后的效应量为0.94（0.34-1.55），且效应量显著（Z=3.06，P=0.002<0.05），干预组治疗后的优势卵泡最大直径比对照组显著大0.94mm，即干预效果显著。

（5）偏倚检验 为了检验本次5篇文献的发表偏倚情况，绘制漏斗图（图11）。

图11 针灸组与对照组优势卵泡最大直径（mm）比较的Meta分析漏斗图

更进一步对上图进行对称性检验，得出P=0.164>0.05。因此可以判断本次研究的文献不存在发表偏倚。

2.4.4 子宫内膜厚度（mm）

（1）基线期一致性检验在进行meta分析之前，必须要保证两组的基线期一致，才能进行后续的Meta分析。基线期一致性结果见图12。

图12 针灸组与对照组基线期子宫内膜厚度（mm）比较的Meta分析森林图

从以上的森林图可以清晰看到，两组子宫内膜厚度的基线期差值（效应量）无异质性（I2=0<50%且Q检验的P=0.98>0.1），选择固定效应合并基线期的效应量，最终得出合并后的效应量为-0.12（Z=1.67，P=0.09>0.05），即 基 线 期，两组的子宫内膜厚度无差异，可以进行后续的Meta分析。

（2）异质性检验本次研究的7篇文献，经过异质性检验，I2=93%>50%，且Q检验的P=0.002<0.05，提示本次研究选择的文献存在较强异质性，可以选择随机效应进行meta分析。

（3）敏感性分析对本次的7篇文献进行敏感性分析，发现没有一篇文献会对研究结果造成很强的影响。结果如图13。

图13 针灸组与对照组子宫内膜厚度（mm）比较的Meta分析敏感性分析图

（4）Meta分析随机效应合并效应量结果如图14。

图14 针灸组与对照组子宫内膜厚度（mm）比较的Meta分析森林图

Meta合并后的效应量为1.15（0.41-1.90），且效应量显著（Z=3.03，P=0.002<0.05），干预组治疗后的子宫内膜厚度比对照组显著增加1.15mm，即干预效果显著。

（5）Meta回归 初步怀疑是干预措施或对照措施的不一致造成的效应量的不一致（异质性），因此选择meta回归确定异质性的因素是不是干预措施或对照措施。干预措施变量的回归系数的P=0.639>0.05，意味着干预措施无法影响效应量；对照措施变量中中药组只有两个原始研究，无法进行回归分析。

（6）偏倚检验 为了检验本次7篇文献的发表偏倚情况，绘制漏斗图，见图15。

图15 针灸组与对照组子宫内膜厚度（mm）比较的Meta分析漏斗图

更进一步对上图进行对称性检验，得出P=0.769>0.05。因此可以判断本次研究的文献不存在发表偏倚。

2.4.5 高温相（HPS）评分

（1）基线期一致性检验在进行meta分析之前，必须要保证两组的基线期一致，才能进行后续的Meta分析。基线期一致性结果图16。

图16 针灸组与对照组基线期HPS评分比较的Meta分析森林图

从以上的森林图可以清晰看到，两组高温相（HPS）评分的基线期差值（效应量）无异质性（I2=0<50%且Q检验的P=0.94>0.1），选择固定效应合并基线期的效应量，最终得出合并后的效应量为0.08（Z=0.65，P=0.52>0.05），即基线期，两组高温相（HPS）评分差异无统计学意义，可以进行后续的Meta分析。

（2）异质性检验本次研究的5篇文献，经过异质性检验，I2=89%>50%，且Q检验的P<0.01，提示本次研究选择的文献存在较强异质性，可以选择随机效应进行meta分析。

（3）敏感性分析对本次的5篇文献进行敏感性分析，结果如图17。

图17 针灸组与对照组HPS评分比较的Meta分析敏感性分析图

发现杨洪伟 2010和陈林 2015这两篇文献会对研究结果造成很强的影响。

（4）Meta分析随机效应合并效应量结果如图18。

图18 针灸组与对照组HPS评分比较的Meta分析森林图

Meta合并后的效应量为1.25（0.11-2.38），且效应量显著（Z=2.15，P=0.03<0.05），干预组治疗后高温相（HPS）评分比对照组显著高1.25分，即干预效果显著。

剔除敏感性较强的两篇文献，固定效应合并效应量图19。

图19 针灸组与对照组HPS评分比较的Meta分析森林图（剔除敏感性文献后）

Meta合并后的效应量为2.06（1.58-2.54），且效应量显著（Z=8.41，P<0.05），干预组治疗后高温相（HPS）评分比对照组显著高2.06分，即干预效果显著。

（5）偏倚检验 为了检验本次5篇文献的发表偏倚情况，绘制漏斗图，见图20。

图20 针灸组与对照组HPS评分比较的Meta分析漏斗图

更进一步对上图进行对称性检验，得出P=0.681>0.05。因此可以判断本次研究的文献不存在发表偏倚。

3 讨论

现代医学对LPD的研究已开始从微观层次如分子、基因、受体、免疫等方向进行研究，但对其病因及发病机制的认识仍不完全清楚，大多认为LPD与神经内分泌调节功能紊乱、卵泡发育不良、子宫内膜因素、医源性、生理性等多种因素相关[3]。西药对本病治疗疗效不佳，常选用激素治疗法，且副作用大。在中医学中，认为该病病因多由先天不足，素体虚弱，情志不畅，忧思过度，劳累过度等导致肝肾脾、阴阳、气血、冲任不调而引起[12]。在针灸治疗 LPD 方面逐渐显示出其独特的优势，可显著提高疗效，有效改善症状，提高妊娠率，副作用小。

本次Meta分析，纳入10篇针灸治疗黄体功能不全的随机对照研究，结果显示：①针灸治疗黄体功能不全的疗效与妊娠率优于非针灸疗法（有效率RR=1.17,95%CI:1.08-1.26；妊 娠 率RR=1.62，95%CI:1.29-2.03）;优势卵泡最大直径比对照组显著大0.94mm;子宫内膜厚度比对照组显著增加1.15mm;HPS评分比对照组显著高1.25分，差异均具有统计学意义（P<0.05）；②对有异质性的效应量进行敏感性分析，优势卵泡最大直径、子宫内膜厚度的分析中没有一篇文献会对研究结果造成很强的影响，HPS评分的分析中有两篇较敏感；③通过绘制漏斗图并对其进行对称性检验发现各项Meta分析均无发表偏倚。

本研究的局限性：黄体功能不全没有权威的临床指南，有统一的诊断金标准，各研究多根据相关教材自行裁定诊断标准。纳入的10项随机对照试验，对照措施有中药也有西药，干预措施有单纯针灸，也有针药联合，并不完全一致，存在很大的局限性，导致个别Meta分析异质性较大，有待后期更多相似试验，以进一步干预对照措施的不同进行亚组Meta分析。纳入研究的样本量较小，有4项研究样本量不超过60例，降低检验效能。由于各研究测定血清雌二醇E2和血清孕酮P的时期不等或未说明，很遗憾这两项结局变量未能纳入此次Meta分析。5项研究没有随访期，2项研究随访期为第4个月经周期后，有3项研究随访期为第6个月经周期后，其结局变量无法有效合并效应量。今后相关研究有待进一步完善：①诊断标准待明确统一；②需要更多干预对照措施统一的试验；③要有正确且明确的随机分配及分配隐蔽方案；④扩大样本量；⑤要有足够的随访时间，观察近期与远期效果。

综上所述，针灸治疗黄体功能不全，具有较好疗效，能显著提高妊娠率，增加子宫内膜厚度，改善卵泡质量，促进基础体温恢复正常。但受纳入研究的数量和质量的限制，今后应当开展更多设计严格、干预对照措施统一、长期随访的高质量随机对照试验。且亟需权威的黄体功能不全的临床指南与诊断金标准