原发性气管腺样囊性癌调强放射治疗的安全性和有效性分析

袁灿亮 张冰 何东杰 邵秋菊 常浩

原发性气管腺样囊性癌是一种原发于气管的恶性肿瘤[1]。其发病率仅次于气管鳞癌，位居气管原发肿瘤的第二位[2]。气管腺样囊性癌的预后明显优于气管鳞癌，5年生存率分别为74%和12%[3]。气管腺样囊性癌病程发展较为缓慢，手术切除是气管腺样囊性癌的重要治疗手段，完整切除的患者可获得长期生存[4]。无法获得完整切除的患者，经过术后辅助治疗仍然可以获得很好的疗效[5]。对于不可手术切除的患者，放射治疗可以作为一种可选择的治疗手段[6]。虽有报道镜下切除后联合放疗也能使患者获得很好的治疗效果，但病例数不多[7]。本文就我科进行放疗的气管腺样囊性癌资料进行总结，以期为气管腺样囊性癌的治疗提供启示。

资料与方法

一、 一般资料

选取我科2009年10月至2020年2月收治的原发性气管腺样囊性癌进行放疗的患者22例。22例患者中男性6例，女性16例。平均年龄52.5±12.3岁(28～82岁)。本研究通过本院伦理审查，伦理号(TDLL-KY-202108-01)。一般资料总结如下(见表1)。

表1 22例气管腺样囊性癌一般资料

二、放疗方法

患者定位采用仰卧位定位，肿瘤位于颈段气管的采用头颈肩板和头颈肩热塑膜固定，其他部位气管肿瘤采用一体板和真空垫以及热塑体膜固定。使用GE大孔径定位CT模拟定位，扫描层厚为0.5cm，扫描范围从下颌至剑突下。靶区范围的定义，肿瘤靶区(Gross tumor volume，GTV)为CT下可见的气管肿瘤区域，临床靶区(clinical target volume，CTV)为GTV头脚方向外放3cm，计划靶区(plan target volume PTV)为CTV前后左右头脚方向外放0.5cm。转移的淋巴结病灶单独勾画并命名为GTVnd，淋巴结转移病灶临床靶区CTVnd为GTVnd前后左右头脚方向外放0.5cm。放疗设备为Varian21EX，计划系统应用Eclipse11.0进行放射治疗计划设计。采用4～5个近似均分射野的共面固定野调强放射治疗计划。正常组织受照射剂量限制肺、脊髓、心脏及甲状腺的受照剂量。

三、研究方法

应用我院的PACS系统进行回顾性分析，统计分析患者的一般情况、颈胸部CT及气管镜的检查结果。疗效评价采用RESIST1.1标准。

随访时间至2021年3月1日，通过电话及医学APP随访，中位随访时间42.2个月(13.0～138.3个月)。有详细随访记录者21例，随访成功率95.4%。对随访病例的治疗方式等进行有效率和生存统计分析。

四、统计学方法

采用SPSS22.0软件进行统计学分析。组间有效率的分析采用卡方检验。应用 Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank 法比较组间的生存差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床特征

22例患者中仅有5例(22.7%)有吸烟史。咳嗽、咳痰伴气短是最常见的症状，共17例(77.3%)，1例(4.5%)患者仅有气短症状，仅2例(9.1%)患者首发症状为咯血。8例(36.4%)患者CT检查行三维重建，CT影像学表现其中5例(22.7%)患者肿瘤为环腔内生长。另有3例(13.6%)行MR检查。采用Bhattacharyya分期标准进行分期[8]，Ⅰ期3例(13.6%)，Ⅱ期5例(22.7%)，Ⅲ期7例(31.8%)，Ⅳ期7例(31.8%)。1例患者放疗10次出现咳嗽、气短加重并咯血，放弃治疗，后期随访失访。21例患者中手术联合术后放疗4例，平均放疗剂量59.9±6.9Gy。镜下治疗联合放疗7例，平均放疗剂量60.7±4.6Gy。单纯放疗10例，平均放疗剂量56.7±7.1Gy。三组放疗剂量之间两两比较均没有统计学差异(p﹥0.05)。有5例患者序贯化疗，化疗方案为培美曲塞/多西他赛联合奈达铂。

二、近期疗效

21例患者中有17例为不可切除气管腺样囊性癌，其中镜下氩气刀治疗联合放疗7例中，1例CR，3例PR，另有3例SD或PD，总ORR为57.1%。其中1例CR的患者治疗前后的胸部CT图像(见图1：A-C)为1例患者治疗前的胸部CT轴位图像，B为镜下切除、冷冻治疗后，气管较前通畅，C为放疗后2年半复查，气管病灶基本消失。单纯放疗10例中2例CR，2例PR，另有6例SD或PD，总ORR为40.0%。其中1例PR的单纯放疗患者治疗前后的胸部CT图像见(图1：D-F)为另1例患者治疗前的CT轴位图像，气管病变环周生长，E为放疗后2月复查情况，可见气管病灶明显缩小，F为放疗后7月复查，气管病灶进一步缩小。两组有效率统计学无差异，具体的情况(见表2)。

图1 A、B、C为1例镜下治疗联合放疗CR的患者治疗前后的CT图像。D、E、F为另1例单纯放疗PR的患者治疗前后的CT图像

表2 17例不可切除气管腺样囊性癌的近期疗效[n(%)]

三、复发模式

21例气管腺样囊性癌纳入分析。中位随访时间46.0月(13.0月～138.3月)。共9例患者病情进展，其中手术联合术后放疗组1例(11.1%)进展，为气管原发部位，病理活检提示为气管鳞状细胞癌，无进展生存135.3个月。有5例(55.5%)为气管局部复发，1例(11.1%)为气管局部复发合并肺转移，另有2例(22.2%)气管局部控制良好，出现肺部转移(见表3)。

表3 9例气管腺样囊性癌的复发转移情况

四、生存分析

手术联合术后放疗组、镜下治疗联合放疗组及单纯放疗组的中位PFS分别为135.3月、40.3月(18.2～62.4)和84.5月。截至随访日期，仅2例患者死亡，分别为单纯放疗组和镜下治疗联合放疗组，三组的中位OS均未达到，手术联合术后放疗组、镜下治疗联合放疗组及单纯放疗组的5年OS分别为100%，83.3%和100%。生存曲线(见图2)。

图2 三组患者的PFS和OS图，A：PFS；B：OS。注：S+R，手术联合术后放疗组；B+R，镜下治疗联合放疗组；R，单纯放疗组。

五、不良反应

整体患者耐受性良好。有1例(4.5%)患者放疗前行支架植入术，放疗期间出现咯血加重而放弃治疗。21例完成放疗计划的患者中有1例(4.8%)出现3级放射性食管炎，其他患者均未出现3～4级不良反应。有2例(9.5%)患者出现恶心、呕吐胃肠道反应，均为2级，给对症处理后好转。

讨 论

原发性气管腺样囊性癌是一种起源于气管黏膜下腺体的少见恶性肿瘤，其发病率仅次于气管鳞癌位于气管肿瘤的第二位[9]。男女发病率约为1 ∶1，吸烟并不不是气管腺样囊性癌的主要发病诱因[1]。本研究也显示，气管腺样囊性癌患者吸烟者仅有5例(22.7%)，当然，这也可能与本组病例女性患者居多有关。咳嗽和气短为气管腺样囊性癌患者的首发症状，而咯血的比例并不高，这也与既往的报道一致[10]。

气管病变的长度是影响气管腺样囊性癌预后的重要因素[11]。气管肿瘤的分期较为常用的是Bhattacharyya分期系统[8]，此分期系统相对简洁实用，本研究也是采用的这套分期系统。T1定义为气管肿瘤局限于气管，小于2cm，T2定义为气管肿瘤局限于气管，大于2cm，T3定义为肿瘤超出气管但未侵及周围组织或器官，T4定位于侵及周围组织或器官。淋巴结分期N0为无淋巴结转移，N1为有淋巴结转移。MD Anderson Cancer Center分期系统将T3和T4合并为T3，即肿瘤超出气管为T3[12]。

气管腺样囊性癌的治疗以手术为主，肿瘤完整切除的患者可以获得较长的生存时间[4]。有文献报道，手术治疗的5年生存率可以达到88.7%[13]。来自一项大数据分析显示[14]，气管肿瘤中，适合手术切除的比例约为25%，这其中接近一半的为气管腺样囊性癌。而对于无法完整切除的气管腺样囊性癌，术后辅助放疗可以有效延长R1术后患者的生存[15]。另一项研究也显示，腺样囊性癌手术治疗后辅以放射治疗效果较好，且副反应较小[16]。而随着治疗理念和放疗技术的进步，气管腺样囊性癌的生存期获得明显提高，10年总生存率及无复发生存率提高一倍左右，由过去的31.8%和9.9%提高至61.2%和21.2%。一项研究提示[17]，术后辅助放疗采用调强放射治疗技术(IMRT)可有效提高患者的生存率和局部无进展生存率，对比未行术后放疗组，术后调强放疗组的10年总生存率分别，为82.9 %、47.9 %，5年局部无进展生存率为100.0 %、75.6 %。对于无法手术切除的患者，有研究提示[7]，镜下治疗联合放疗，可以取得很好的效果，报道了4例气管腺样囊性癌患者，其中3例进行镜下治疗后再行减瘤手术，术后给与60Gy的放疗，截至中位随访55个月无一例患者复发。

气管腺样囊性癌对放疗相对敏感，早在1973年就有气管腺样囊性癌患者采用钴-60照射获得完全缓解的文献报道[18]。而Levy等的研究显示[2]，R1切除术后放疗的气管腺样囊性癌，5年局部复发率仅为10%。Bonner Millar等[19]报道2例不可切除气管腺样囊性癌，采用放射治疗，照射总剂量80Gy，1例采用光子治疗五年后随访未复发，另一例应用光子和质子治疗11个月后复发。本研究病例中有两例典型放疗敏感的如(图1)所示，放疗后气管原发病灶明显缩小。对于不可切除的气管腺样囊性癌，镜下治疗联合放疗组的ORR为57.1%，而单纯放疗组为40%。

而对于气管腺样囊性癌的照射剂量目前尚无统一的标准，有研究提示，照射剂量小于60Gy是无复发生存率降低的重要因素之一[2]。本研究中镜下治疗联合放疗组的平均放疗剂量为60.7±4.6Gy，而单纯放疗组的平均放疗剂量56.7±7.1Gy，患者耐受性良好，未见明显的放疗不良反应。而两组的中位无复发生存时间分别为40.3月和84.5月。镜下治疗联合放疗组患者的分期更晚，可能是导致其DFS较单纯放疗组低的原因。

气管腺样囊腺癌放疗后局部复发以气管原发部位复发为主，9例复发病例中有7例为气管局部复发。也有1例复发患者气管病灶活检为鳞状细胞癌。而远处转移以肺转移为主，这也与既往报道的一致[20]。而对于气管腺样囊性癌伴肺转移的患者，进行气管原发病灶及肺转移病灶放疗，也可以获得较长生存时间。

综上所述，气管腺样囊性癌病程发展较为缓慢，对放射治疗相对敏感，镜下治疗联合放疗或者单纯放疗均能获得较好的无进展生存期，当然，因为本研究病例数较少，同时存在不可避免的选择偏倚，比如手术组病例数更少，且基本状况更好，另外随访时间较短，中位生存期尚未达到，期待后续更大样本量的研究。