甲状腺乳头状癌侧颈淋巴结转移的危险因素分析及预测模型构建

李 佳 汤 铜 宋 杨 张 磊 史加宁

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺恶性肿瘤中最常见的病理亚型，约占所有甲状腺癌的70%[1]。PTC经过手术及辅助治疗，预后相对较好，但PTC淋巴结转移的概率较高，最常见的为中央区淋巴结转移，部分会出现侧颈区淋巴结转移。侧颈区淋巴结发生转移的风险相对较低,但是一旦出现往往整体预后较差且具有更高的复发风险[2]。美国甲状腺协会指南和中国版分化型甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫专家共识均建议行治疗性的颈侧区淋巴结清扫，不主张预防性清扫，但并未明确给出分化型甲状腺癌患者颈侧淋巴结清扫术的手术指征。术前颈部超声、CT和超声引导下细针穿刺活检是目前术前评估甲状腺癌者侧颈部淋巴结状态的主要工具，然而这些手段仍然很难给出准确的评判。本研究通过回顾性分析230例PTC患者的临床资料，探讨侧颈区淋巴结转移的相关危险因素并构建了预测模型，旨在为预测PTC发生侧颈淋巴结转移的风险及制定手术方案提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2019年12月在安徽医科大学第二附属医院甲状腺乳腺外科行手术的PTC患者230例，根据术后病理有无侧颈区淋巴结转移分为转移组(n=39例)和无转移组(n=191例)；转移组中男性18例，女性21例，年龄<55岁33例，≥55岁6例，单侧病灶21例，双侧病灶18例，肿瘤最大径≤1 cm 15例，>1 cm 24例，多灶22例，单灶17例，合并桥本甲状腺炎10例，不合并桥本甲状腺炎29例，紧贴包膜36例，无紧贴包膜3例，有钙化35例，无钙化4例；非转移组中男性40例，女性151例，年龄<55岁155例，≥55岁36例，单侧病灶168例，双侧病灶23例，肿瘤最大径≤1 cm 130例，>1 cm 61例，多灶44例，单灶147例，合并桥本甲状腺炎59例，不合并桥本甲状腺炎132例，紧贴包膜143例，无紧贴包膜48例，有钙化138例，无钙化53例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①所有患者均为初次手术；②均经术后病理证实为PTC者；③所有患者术前均有完整的影像学及实验室检查结果。排除标准：①既往曾行甲状腺手术者；②术后病理非PTC者；③术前影像学资料及实验室资料不全者。

1.3 方法 比较两组患者的临床资料：性别、年龄、影像学资料(是否紧贴包膜、有无钙化)、病理资料(单/双侧、肿瘤最大径、一侧或双侧腺叶内有≥2个癌灶为多灶)及实验室数据(甲状腺过氧化物酶抗体和/或甲状腺球蛋白抗体升高为合并桥本甲状腺炎)。对差异有统计学意义的指标应用二元回归(逐步回归)分析PTC侧颈区淋巴结转移的独立危险因素。通过R软件进行临床建模并绘制列线图，并随后计算C(校正)指数、绘制校准曲线、受试者特征曲线进一步评估预测模型的效能。

对自变量进行二元logistic回归分析(后退法)进行筛选变量，得到AIC最小值的回归模型。进一步以应用R软件rms包对上述独立危险因素行PTC侧颈区淋巴结转移的危险因素列线图绘制。应用Bootstrap重采样法(设置B=1 000)进行模型的内部验证。根据预测模型进一步计算C-indx、校正C-index及受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)下面积(area under curve，AUC)等指标评估预测模型的预测能力。同时绘制预测模型校正曲线及ROC曲线。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者一般资料比较显示，性别、单/双侧、肿瘤最大径、是否多灶、是否紧贴包膜、有无钙化差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[例(%)]

2.2 多因素logistic逐步回归分析 以性别、单/双侧、肿瘤最大径、是否多灶、是否紧贴包膜、有无钙化为自变量，侧颈区淋巴结转移为因变量行多因素回归分析；在性别中女性=1，男性=0；在单/双侧肿瘤中单侧=1，双侧=0；在肿瘤最大径中以>1 cm为1，≤1 cm为0。以所有变量纳入到逐步(向后法)回归方程，结果显示性别、单/双侧癌、肿瘤最大径是PTC发生侧颈转移的独立危险因素。见表2。

表2 logistic向后法逐步回归分析

2.3 临床预测模型的构建 根据多因素logistic逐步回归分析的结果提示性别、单/双侧癌、肿瘤最大径是PTC发生侧颈区淋巴结转移的独立危险因素。将上述3个独立危险因素进行列线图的绘制(见图1)。在列线图中，每个自变量不同的取值都会对应不同的相对分值，一个被试所有自变量对应的相对分值的总和会对应总的结局的发生风险。

图1 PTC侧颈部淋巴结转移风险预测列线图

2.4 预测模型的评估 通过计算得出模型的C-index为0.82(95%CI：0.76～0.88),同时利用Bootstrap重采样法(设置B=1 000)进行模型校正，得出校正后C-index为0.80。ROC分析提示曲线下面积为0.82(95%CI：0.76～0.89),提示模型对PTC发生侧颈区淋巴结转移的预测能力较好。见图 2。经Bootstrap重采样法(设置B=1 000)校正曲线与实际曲线重合尚可。见图 3。

图2 诺莫预测模型对PTC发生侧颈区淋巴结转移的风险预测

图3 经Bootstrap重采样法(设置B=1 000)校准曲线

3 结论

研究[3]发现，PTC患者生存率高，预后好，但容易出现淋巴结转移。颈部淋巴结转移是甲状腺癌复发及死亡的危险因素，制定合理的手术范围及方案显得尤为重要[4]。对于侧颈区淋巴结的处理，目前公认的处理措施是不主张行预防性清扫，建议行治疗性侧颈区淋巴结清扫，因此准确的识别侧颈区淋巴结转移对于制定合适的手术策略至关重要。目前术前对侧颈区淋巴结评估最主要的手段是超声和CT，然而这些方法有很大的主观性和变异性，评价的准确性也较低[5-7]。Kim等[8]的研究提示，约有50%的PTC患者侧颈区淋巴结转移在术前不能被明确诊断。因此，本研究通过回顾性分析侧颈区淋巴结转移的危险因素并构建预测模型，有助于为个体患者制定适当的手术方案。

在一项收集了6个研究1 674例患者的Meta分析结果显示，腺外侵犯、多灶、男性、肿瘤位于上极、肿瘤大小、淋巴血管侵犯、双侧癌均为侧颈区淋巴结转移的危险因素，这些因素也同样是中央区淋巴结转移的危险因素[9]。另研究发现，甲状腺癌的发病率女性患者明显多于男性患者，男女比例大约为 1∶3，但男性发生颈部淋巴结转移的几率比女性高[10-11]，但性别对预后的影响目前仍不确定。本研究中男性58例，女性172例，两者之比为1∶2.97，且回归分析也显示男性为侧颈区淋巴结转移的独立危险因素，这与以往报道的结果一致。

肿瘤原发灶的直径在一定程度上反映了PTC的侵袭能力,肿瘤的直径越大,转移的风险就越高。Zou 等[12]的研究提示，PTC 患者病灶直径>2.0 cm 是侧颈淋巴结转移的独立危险因素。另有研究也显示肿瘤直径>1 cm是PTC侧颈区淋巴结转移的危险因素[13-14]。本研究以微小乳头状癌的定义将1 cm作为分界，回归分析结果中显示肿瘤最大径>1 cm为侧颈淋巴结转移的独立危险因素。

既往研究[15]表明,年龄<45岁是中央区淋巴结转移的危险因素，然而So等[9]发现年龄<45岁与侧颈区淋巴结转移并无明显相关性。本研究根据第八版AJCC的TNM分期，以55 岁作为分界线，然而结果并未显示<55岁为侧颈淋巴结转移的危险因素。叶磊等[16]的研究显示，随着接触范围增大，发生包膜外侵犯的概率增加，侧颈区淋巴结转移的可能性也越大。本研究受相关因素限制，无法统计接触面积，仅统计了彩超下有无紧贴包膜，结果未发现差异。

笔者筛选出性别、单/双侧癌、肿瘤最大径为PTC患者侧颈区淋巴结转移的独立危险因素后，以此为基础构建了诺莫预测列线图模型。列线图是一种模型工具，可被用来预测某一事件发生的可能性，具有简单、易懂、实用的特点，可为临床提供更有效的帮助。在本研究中构建的诺莫模型，ROC曲线下面积为0.82(95%CI :0.76～0.89)；构建模型的C-index为0.82(95%CI :0.76～0.88)，校正C-index为0.80；模型的校准曲线与实际曲线重合较好。表明该预测模型的临床应用价值较高，可据此对PTC患者进行侧颈淋巴结转移风险分析，操作方便，同时也具有较高的准确性。

本研究存在一定不足:①本研究属于单中心回顾性研究,存在选择偏倚可能。②病例数量有限，需要进一步扩大样本量来验证研究结论。③不同的外科医师参与了淋巴结清扫术，这一特定因素可能会影响术后结果。此外，由于通常不建议将侧颈淋巴结清扫作为预防性操作，因此可能存在未检测到的侧颈区淋巴结转移。④寻找颈淋巴结转移的危险因素并指导临床决策是最终目的，期待在合理范围内开展前瞻性研究侧颈区淋巴结转移的实验。

综上所述，本研究发现性别、单/双侧癌、肿瘤最大径是PTC侧颈区淋巴结转移的独立危险因素；基于上述因素进行的临床建模对PTC发生侧颈区淋巴结转移的风险预测具有一定的价值。