原发输尿管神经内分泌癌合并尿路上皮癌1例*

张 彪 侯 倩 杨树军 杜天赐 尚攀峰

(兰州大学第二医院泌尿外科，兰州 730030)

泌尿系神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)比较罕见，占泌尿系肿瘤的0.5%[1]。输尿管NEC更为罕见，多数以个案形式报道，临床表现及影像学均不典型，诊断主要依靠病理检查及免疫组化。我院2021年3月收治1例输尿管NEC合并尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)，报道如下。

1 临床资料

男，73岁。间断性肉眼全程血尿1年，加重半个月于2021年3月22日入院。查体未见明显异常。泌尿系增强CT示：左侧输尿管下段走行区团块状软组织影，大小5.0 cm×4.0 cm，考虑输尿管肿瘤；左肾体积缩小，左侧肾盂、输尿管中上段扩张积水，左侧输尿管膀胱入口处局限性增厚；盆腔内未见肿大淋巴结(图1)。膀胱镜检查示：左输尿管口未见血尿喷出，膀胱内可见血凝条，余未见异常。根据影像学及膀胱镜检查结果，诊断为输尿管肿瘤。心电图、心脏超声、胸片均未见明显异常。血常规：红细胞4.01×1012/L，血红蛋白126 g/L；尿常规：隐血(+++)，红细胞5935/μl；血肌酐132.7 μmol/L；总前列腺特异性抗原、游离前列腺特异性抗原未见异常。原发性高血压4年，服用硝苯地平缓释片，血压控制可。完善术前准备后于2021年4月1日行机器人辅助根治性肾输尿管切除术(radical nephreterectomy，RNU)。全身麻醉成功后留置导尿，取右侧卧位，垫高腰桥并固定，消毒铺单。取正中线脐上2 cm处置入12 mm trocar作为辅助孔，左锁骨中线自髂前上嵴上缘起间隔约8 cm做4个切口(髂前上嵴、左侧下腹部、平脐、肋缘下)，分别置入8 mm trocar,置入腹腔镜及机械臂后打开结肠旁沟后腹膜,游离、推开结肠,游离肾脏下极的外、背侧,内侧平面游离出左侧输尿管，沿左侧输尿管向上游离显露肾门，暴露左肾静脉及左肾动脉，近端用2个血管夹，远端用1个血管夹夹闭并剪断左肾动脉，同法夹闭并剪断左肾静脉，继续游离肾后面、肾前面及肾上极，保留肾上腺，将肾脏完全游离。在肾下极找出输尿管，向下游离输尿管至近髂嵴水平后上血管夹夹闭，调整患者为头低脚高位并调整机器臂方向，沿输尿管走行向下分离，距肾盂约15 cm处见大小约5 cm×4 cm隆起型肿物，与周围组织轻度粘连，继续向下分离直至输尿管膀胱入口处，用血管夹夹闭输尿管末端，略用力牵拉将此处膀胱行袖套状切除，用可吸收线缝合。取出标本，分别留置左侧盆腔及肾窝引流管，关闭切口。手术时间120 min，出血量20 ml,未输血。术后病理：输尿管浸润性恶性肿瘤，形态结合免疫组化染色，诊断NEC(占肿瘤80%)，伴高级别UC(占肿瘤20%)，见图2，肿瘤大小5 cm×4 cm×3 cm，癌组织侵犯脉管，脉管内见瘤栓，输尿管断端未见癌侵及；肾盂和肾实质见癌组织侵及；显微镜下见肿瘤细胞核深染，高核质比，核分裂象增多(图3)。免疫组织化染色：CD56(+)(图4)，Syn(+)(图5)，CgA(-)，GATA3(-)，CK7(-)，AR(-)，CK20(-)，p63(-)，PSA(-)，UroplakinⅢ(-)，p53(突变型)，D2-40(部分+)，Ki-67(80%+)(图6)，CD34(血管+)。术后恢复可，术后2 d通气，术后3 d流质饮食并拔出尿管，术后5 d拔出盆腔及肾窝引流管，术后6 d出院，嘱患者出院后肿瘤内科行进一步化疗，患者及家属拒绝化疗。2021年7月(术后3个月)复查CT未见复发及转移，规律随访8个月，患者未诉特殊不适。

2 讨论

NEC起源于神经内分泌细胞,是一类能够将胺的前体摄取,通过脱羧作用,合成和分泌胺及多肽激素的恶性肿瘤[2]。NEC可以出现在身体的许多器官中，最常见于肺和胃肠道。只有少数 NEC 位于泌尿生殖道的病例报道，其中以膀胱为主，起源于输尿管的NEC极为罕见[1]，同时合并UC的输尿管NEC更为罕见。输尿管NEC作为一种罕见肿瘤，组织发生机制尚不清楚，已经提出几种假设来解释输尿管NEC的发展：①UC病变中神经内分泌化生的发生；②泌尿道神经内分泌细胞恶变；③胚胎发生过程中锁定在输尿管内的神经嵴来源细胞发生恶变；④干细胞分化为神经内分泌谱系[3,4]。本例病理结果为UC和NEC共存，符合UC病变中神经内分泌化生和干细胞分化为神经内分泌谱系这2种假设，但由于这种疾病罕见，期待更多的研究证实上述假设。

输尿管NEC中位发病年龄为66.5岁，以男性居多，临床表现与上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)类似，主要以无痛性全程肉眼血尿或腰痛就诊[5]。B超、CT及MRI等影像学检查绝大多数能较好地显示肿瘤的大小、位置、形态，并初步判断肿瘤是否外侵以及盆腔淋巴结肿大情况，但对判断肿瘤类型意义不大[6]。本例以间断全程肉眼血尿就诊，泌尿系增强CT诊断为输尿管肿瘤，但未确认肿瘤类型。欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)指南[7]建议对于术前影像学和细胞学检查不足以对肿瘤进行诊断或危险分层，推荐输尿管镜检查(ureteroscopy，URS)和活检，本例根据影像学诊断为输尿管肿瘤，故未行URS和活检。输尿管NEC的诊断主要依靠病检及免疫组化，神经内分泌标记(CD56、CgA、Syn)和上皮标记(CKpan、CK7)有助于该病诊断，其中Syn是NEC最敏感的指标[8,9]。但Syn(+)并不能诊断为 NEC，胰腺实性假乳头状瘤和肾上腺皮质癌也可以表达Syn，诊断NEC需要2个或2个以上的神经内分泌标记(CD56、CgA、Syn)阳性[8]。本例免疫组化CD56(+)、Syn(+)，显微镜下见肿瘤细胞核深染，高核质比，核分裂象增多，部分区域尿路上皮呈乳头状增生，细胞排列紊乱，大小不一致，诊断为输尿管NEC合并UC。本例CgA(-)，泌尿系NEC CgA 阳性率不如 Syn、CD56 阳性率高，郭爱桃等[6]报道16例泌尿系NEC，其中Syn(+)14例，CD56(+)16例，CgA(+)7 例。由于缺乏可靠的输尿管NEC术前证据，大多数病例是按照UTUC的手术治疗标准，行经腹或经后腹膜RNU[10,11]。本例术前诊断输尿管肿瘤，且肿瘤位于输尿管下段盆腔内，遂选择机器人辅助经腹RNU。输尿管NEC通常较大并且在诊断时可能已经转移，应尽早进行根治性切除[12]，根治性完全切除肿瘤可显著提高生存率和生活质量。

输尿管NEC的预后很差，手术、放疗、铂类辅助或新辅助化疗在内的多模式治疗方法可缓解病情并防止广泛转移[13,14]。Ouzzane等[5]报道39例上尿路小细胞NEC中，15例术后采用辅助化疗，67%的患者以铂为基础，40%的患者采用依托泊苷和顺铂(EP方案)联合用药，单纯手术和接受辅助化疗患者中位生存期分别为12、24个月，但差异无统计学意义。最近报道的1例输尿管NEC接受EP方案新辅助化疗后行腹腔镜RNU，随后接受辅助化疗和放疗，随访1年无复发[15]。74%输尿管NEC确诊时已处于pT3～pT4期并且可能已出现转移[5,12]，最常见的转移部位是肺、远处淋巴结和肝脏，一旦发生转移，平均生存时间不到2个月[16]。因此，单纯根治性手术切除通常不能阻止疾病进展，术后化疗和放疗是有效治疗的必要条件，对于已出现转移患者的化疗以铂类药物为基础。本例术后病理提示肿瘤侵犯肾盂及肾实质，且脉管内见癌栓，应行进一步化疗，但遗憾的是本例术后拒绝化疗。输尿管小细胞NEC患者术后6个月膀胱复发率仅为3.1%[16]，远低于UTUC，故本例术后未行膀胱灌注化疗。规律随访8个月未见肿瘤复发及转移，提示早期根治性手术非常重要。

综上所述，输尿管NEC作为一种罕见的肿瘤，临床症状和影像学表现是非特异性的，给早期诊断带来很大的困难，确诊主要依靠病理及免疫组化。与UC相比，预后较差，目前暂无标准的治疗方法。手术切除和术后化疗仍是输尿管NEC最常见的治疗方法。