血流储备分数指导的冠状动脉介入治疗策略中支架置入个数对冠心病患者预后的影响

李全，杨帮国，杜俣，曾勇

当前冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者的血运重建策略主要的依据是冠状动脉（冠脉）造影的形态学，然而，基于冠脉造影判断的病变解剖狭窄程度与病变本身的血流动力学改变相关性较差[1-3]。血流储备分数（FFR）能够测量冠脉病变的血流动力学变化。随机对照研究和观察性研究均证实，与单纯冠脉造影指导的介入策略相比，FFR指导的冠脉介入治疗可以避免不必要的支架置入，降低心血管不良事件的发生率[4-6]。其次，既往研究显示冠心病患者支架置入个数越多，其长期预后越差[7]；DEFER研究5年随访结果显示FFR指导下经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者的预后不如FFR≥0.75药物治疗的患者[8]，提示PCI本身对患者预后有不良的影响。然而，少有研究对FFR指导介入治疗策略下的支架置入个数与患者预后之间的关系及其原因进行分析，本研究拟筛选首都医科大学附属北京安贞医院所有符合纳入标准的FFR测量病例，在真实世界中回顾性观察FFR指导冠脉介入治疗策略中支架置入个数对患者长期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组本项研究是单中心的回顾性观察性研究，研究连续入选所有2013年2月～2017年3月于首都医科大学附属北京安贞医院行冠脉FFR测量的冠心病患者。纳入标准：①至少有一支冠脉主要分支的原位病变进行FFR检测的冠脉患者；②所有行FFR检测的血管均满足以下条件：若FFR＞0.80行药物治疗；若FFR≤0.80行介入治疗。排除标准：①仅非原位病变行FFR测量；②有冠脉旁路手术史或手术策略选择行冠脉旁路手术的患者；③ FFR＞0.80行介入治疗或FFR≤0.80且行药物治疗的患者；④仅介入治疗后行FFR检测的冠心病患者；⑤病程小于1周的急性心肌梗死患者；⑥非FFR测量血管行介入治疗的患者；⑦资料缺失。所有患者都提供知情同意书。纳入的冠心病患者根据植入支架数量分为三组：药物治疗组、单支架治疗组和多支架治疗组。

1.2 方法

1.2.1 冠脉造影、冠脉血流分数检测及治疗策略在冠脉造影之前所有患者均按照常规服用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂。支架置入后P2Y12受体拮抗剂使用至少12个月，阿司匹林100 mg/d长期使用，其他药物治疗方案根据患者的病情予以个体化治疗。选择性冠脉造影依照标准的治疗程序进行[9]，解剖狭窄程度由两位熟练的冠心病介入术者共同评估决定，冠心病定义为至少一支主要的冠脉血管解剖直径狭窄大于管腔的50%。

冠脉造影结束后由术者对靶病变血管进行FFR检测，应用圣犹达公司的Radi Analtzer Xpress 数据分析仪和PressureWire TM压力导丝进行FFR测量。经肘正中静脉注射腺苷三磷酸（ATP）140～180 μg/（kg·min），实现最大充血状态，记录FFR值，通过回拉压力导丝记录冠脉内压力变化阶差[10]，依据FFR结果予以相应的靶病变介入治疗，具体介入治疗策略由医患共同决定。

1.2.2 研究终点及随访主要研究终点是主要不良心脑血管事件的联合终点（MACCE），包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建和卒中。次要研究终点包括非支架置入病变和支架置入病变相关的心血管不良事件（包括死亡、心肌梗死、再次血运重建）。我们根据既往文献定义死亡、心肌梗死及再次血运重建（包括介入治疗或者冠脉搭桥）等其他终点事件[11]。患者纳入研究后通过再次住院、门诊或者电话进行随访，所有的患者随访时间最短为1年，最长为5年。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析，Kaplan-Meier生存曲线采用Graphpad Prism 8.02软件完成。连续变量先进行正态性检验（Kolmogorov-Smirnov检验），如符合正态分布，则以均数±标准差（±s）描述，组间差异假设检验采用方差检验；如连续变量不符合正态分布，则以中位数及四分位间距[M（Q1，Q3）]描述，组间差异的假设检验采用Mann-Whitney U检验。分类变量以例数（构成比）描述，组间差异假设检验进行卡方检验（χ2检验）。Kaplan-Meier法描述生存率，log rank检验生存率差异有无统计学意义。Cox比例风险模型用以计算组间人群的风险比（HR）、95%CI及多因素校正分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的纳入及其随访自2013年2月至2017年3月于北京安贞医院行冠脉造影及FFR检测的全部患者945例，其中287例不符合纳入标准被排除，最终618例患者被纳入研究进行分析。根据研究方案，药物治疗391例（63.3%），单支架治疗组137例（22.2%）、多支架治疗组90例（14.6%）。共591例（95.6%）患者完成随访，中位随访时间为21.0（17.0～29.0）个月。失访患者在各组分布相似，药物治疗组失访19例（4.9%），单支架治疗组失访5例（3.6%），多支架治疗组失访3例（3.3%）。

2.2 各组基线资料比较临床基线资料中，与药物治疗组、单支架治疗组相比，多支架治疗组的男性构成比高（P=0.002）、糖尿病患病率高（P=0.040）及卒中发生率高（P=0.019），三组间差异有统计学意义。三组间在年龄、BMI、高血压、高脂血症、陈旧性心肌梗死、左室射血分数、低密度脂蛋白等无统计学差异。手术相关基线资料中，多支架治疗组患者的狭窄血管支数、狭窄病变总数、近段病变数、前降支（LAD）近段病变数、合并左主干病变数均显著多于单支架治疗组和药物治疗组（P＜0.001）。本研究中接受支架治疗的患者平均植入（1.52±0.74）枚支架，平均支架长度为（38.16±21.14）mm，其中50例（22%）患者植入小支架（直径≤2.5 mm）。多支架治疗组患者平均植入（2.30±0.61）枚支架，平均支架长度为（58.38±18.98）mm，其中31例（34.4%）患者植入小支架；单支架治疗组患者平均支架长度为（24.88±7.69）mm，其中19例（13.9%）患者植入小支架；两组间比较有统计学差异（P＜0.05），表1。

表1 三组组间临床和手术相关基线资料比较

2.3 临床结果比较随访期间，40例患者出现了主要不良心脑血管事件，其中3例死亡，5例出现心肌梗死，31例行再次血运重建治疗，4例出现脑卒中；次要终点中22例发生非支架置入病变相关的心血管不良事件，12例发生了支架置入病变相关的心血管不良事件。

2.3.1 COX回归分析如表2所示，COX单因素分析显示多支架治疗组的MACCE发生率与单支架治疗组（P=0.017）和药物治疗组（P＜0.001）的差异具有统计学意义，经多因素校正后结果一致，多支架治疗组的MACCE发生率与单支架治疗组（HR=0.400，95%CI：0.169～0.946，P=0.037）和药物治疗组（HR=0.374，95%CI：0.181～0.773，P=0.008）组间有统计学差异。在次要终点事件发生率差异比较中，COX单因素分析显示多支架治疗组的非支架置入病变相关的心血管事件发生率与单支架治疗组（P=0.020）和药物治疗组（P=0.047）具有统计学差异；经多因素校正后，非支架置入相关病变相关的心血管不良事件发生率在三组间比较仍具有统计学差异（P=0.038）。支架置入病变的心血管不良事件发生率，在多支架治疗组与单支架治疗组的组间比较无显著统计学差异（P＞0.05）。

表2 各研究终点单因素及多因素分析

2.3.2 Kaplan-Meier生存曲线Kaplan-Meier生存曲线显示，多支架治疗组的MACCE发生率与单支架治疗组和药物治疗组组间有统计学差异（24.6% vs. 8.8% vs. 10.6%，P＜0.001），图1。多支架治疗组的非支架置入病变相关的心血管不良事件发生率与单支架治疗组和药物治疗组组间差异有统计学意义（15.8% vs. 1.0% vs. 7.5%，P=0.009），图2；多支架治疗组中支架置入病变相关的心血管不良事件发生率与单支架治疗组无显著统计学差异（9.3% vs. 7.0%，P=0.425），图3。

图1 主要终点的Kaplan-Meier生存曲线

图2 非支架置入病变相关的心血管不良事件发生率的Kaplan-Meier生存曲线

图3 支架置入病变相关的心血管不良事件发生率的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

本项回顾性观察性研究分析了完全FFR指导的冠脉介入治疗策略中置入不同支架个数对患者预后的影响。结果显示，多支架治疗组MACCE发生率显著高于单支架治疗组和药物治疗组，其原因可能与多支架治疗组患者的非支架置入病变相关的心血管不良事件发生率显著高于单支架治疗组和药物治疗组有关。

冠脉造影指导下介入治疗策略是临床常规的治疗方式，然而，有研究显示造影指导下的支架置入个数是冠心病患者预后不良的危险因素[7]。随后众多研究显示，FFR指导的冠脉介入治疗策略与造影指导的冠脉介入治疗策略相比可以明显减少支架的置入，显著并持续降低心血管不良事件。对于无血流动力学显著改变的冠心病患者仅接受药物治疗亦有良好的长期疗效[5,6,12,13]。然而，DEFER研究同样提示，无论FFR基线值是多少，PCI患者的心源性死亡和急性心肌梗死发生率较延迟PCI患者高[8]。但该项研究因样本量的限制未能进一步分析PCI本身特点对预后的影响。研究结果显示，即使完全在FFR指导下的介入治疗，多支架治疗组MACCE发生率显著高于单支架治疗组和药物治疗组，其原因可能与多支架治疗组患者的非支架置入病变相关的心血管不良事件发生率显著高于单支架治疗组和药物治疗组有关。可能的原因为，有研究显示无论冠脉是否存在阻塞性病变，随着斑块总负荷增加，心血管风险均会增加[14]。本研究的基线资料显示，多支架治疗组中无论是病变血管数[（2.24±0.74）vs.（2.01±0.77）vs.（1.82±0.75）]，还是病变数[（4.23±1.74）vs.（3.53±1.93）vs.（2.99±1.83）]均明显高于其它两个治疗组（P＜0.001），提示多支架组患者整体斑块负荷明显重于其他两组患者，可能是导致该组患者远期预后差的可能原因。其次，复杂的病变通常合并更多的不稳定斑块，COMBINE（OCT-FFR）研究显示，通过OCT评估，超过1/4的无心肌缺血的“低危”病变（FFR＞0.80）实际上为高危病变[15,16]，因而更易发生心血管事件。

本研究的局限性为：本研究为单中心的观察性研究，纳入样本量有限，时间跨度比较大，且总的事件发生率较低，必然造成一定的偏倚；本研究未严格限定冠心病的疾病谱，可能增加了研究结果的影响因素，但却反应了FFR在真实世界中的临床应用；本研究中仅三分之一的患者植入支架，而植入3枚及以上支架的患者则更少，对于结果造成一定的影响，但这却充分体现了FFR指导策略的优势，减少不必要的支架植入。