隔盐灸联合自制清热止血汤混合蒙脱石散灌肠治疗难治性放射性直肠炎分子学发生机制和疗效

李志强 陈继贵 李佳 周炎

(1武汉市第八医院(武汉市肛肠医院)，湖北 武汉 430010；2湖北中医药大学；3武汉大学人民医院)

放射性直肠炎多因盆腔脏器恶性肿瘤术前或术后放射治疗引起，原发疾病常见于前列腺癌、宫颈癌、直肠癌、子宫内膜癌和膀胱癌等〔1〕。直肠是盆腔放疗最直接受损的靶器官，从组织学上而言在放疗3 w后发生直肠炎的概率几乎为100%，绝大部分进展成为难治性放射性直肠炎〔2〕。放射性直肠炎发生后，往往出现直肠黏膜水肿、破损、出血，肠道通透性改变，肠道屏障失效，机体微生物菌群改变，严重影响了身体健康。给患者日常生活和工作带来了巨大困扰，更有甚者诱发急性多种炎性反应，引起器官功能障碍，甚则危及生命。本研究旨在探讨隔盐灸联合自制清热止血汤混合蒙脱石散灌肠治疗难治性放射性直肠炎的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集武汉市第八医院2009年10月至2019年10月治疗难治性放射性直肠炎符合纳入标准96例患者，纳入标准：①接受过放射治疗；②有便血、腹胀、腹痛、里急后重症状且无自愈性趋势〔3〕；③肠镜并活检明确为放射性直肠炎。排除标准：①合并有溃结(UC)、克罗恩病(CD)；②各种缘故不能坚持规律灌肠治疗的患者；③凝血功能异常。随机分为两组，其中中药组48例，男26例，女22例，平均年龄(62.42±9.43)岁。体重指数(BMI)：<18.5 kg/m213例，18.5～25.0 kg/m2有15例，25.1～30.0 kg/m2有12例，30.1～35.0 kg/m2有8例。病变范围：Ⅰ°(<30%)12例，Ⅱ°(30%～50%)28例，Ⅲ°(>50%)8例。原发疾病分类：前列腺癌8例，宫颈癌12例，直肠癌20例，子宫内膜癌6例，膀胱癌2例。西药组48例，男25例，女23例，平均年龄(62.12±10.24)岁。BMI：<18.5 kg/m2有15例，18.5～25.0 kg/m2有12例，25.1～30.0 kg/m2有14例，30.1～35.0 kg/m2有7例。病变范围：Ⅰ°(<30%)11例，Ⅱ°(30%～50%)30例，Ⅲ°(>50%)7例。原发病分类：前列腺癌6例，宫颈癌11例，直肠癌18例，子宫内膜癌10例，膀胱癌3例。两组基本资料差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法 中药组：取穴：神阙穴和关元穴。患者仰卧位，穴位处放置微炒温热的干燥细盐，在盐上放一厚度约0.3 cm姜片，于姜片上置花生米大小塔型艾炷，每穴灸3～4壮，以局部皮肤潮红、无灼痛感、不起疱为度。灌肠采用自制清热止血汤(黄柏10 g、地榆炭15 g、白头翁10 g、当归10 g、黄芩10 g、白芨10 g、白术10 g、香附12 g组成)200 ml混合蒙脱石散(博福-益普生天津制药有限公司，批准文号：国药准字H20000690)6 g制成悬浊液并混合均匀对患者进行灌肠。30 d为1个疗程，具体灌肠方法如下：患者灌肠之前均排完大便，分早晚2次灌肠，每次灌入量约为200 ml，水温39～42℃，将装药袋悬挂的高度离床1.2～1.5 m，滴速15～20滴/min缓慢滴入，按左侧卧位、俯卧位、右侧卧位、仰卧位依次各保持姿势30 min。西药组：给予0.5%甲硝唑200 ml加入庆大霉素8万U灌肠。

1.3症状评分 放射性肠炎症状包括腹痛、便血、大便性状，排便感觉，各症状分为0、1、2、3分4个等级，0分为无症状，3分为症状最严重〔4〕。

1.4疗效评价 治愈：患者腹胀、腹痛、里急后重及便血症状完全消失，复查结肠镜病变完全消失、肠黏膜正常〔5〕。显效：患者腹胀、腹痛、里急后重及便血症状减轻明显，复查结肠镜病变减轻、肠黏膜溃疡范围减少较前>50%。有效：患者腹胀、腹痛、里急后重及便血症状略微减轻，复查结肠镜病变减轻、肠黏膜溃疡范围减少较前<30%。 无效：患者腹胀、腹痛、里急后重及便血症状无任何减轻甚至加重，复查结肠镜病变范围无减轻甚至扩大。检测炎性指标白细胞介素(IL)-4、IL-6、IL-10、干扰素(IFN)-α变化。

1.5用药安全性 中药组未见任何不良反应，西药组出现1例肛周皮肤瘙痒、起疹，停药后症状自行消退。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0软件进行χ2、t检验。

2 结 果

2.1两组症状评分比较 两组治疗后症状评分较治疗前明显下降。治疗后中药组腹痛、便血、大便性状，排便感觉评分明显低于西药组(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 两组症状评分比较分)

2.2两组治疗前后IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ比较 两组治疗后IL-4、IL-6、IL-10明显降低，IFN-γ明显升高(均P<0.05)，中药组治疗后血清中IL-4、IL-6、IL-10明显低于西药组，IFN-γ明显高于西药组(P<0.05，P<0.05)。见表2。

2.3两组疗效对比 中药组治愈22例(45.83%)，显效16例(33.33%)，有效4例(8.33%)，无效6例(12.50%)，总有效42例(87.50%)。西药组中治愈12例(25.00%)，显效8例(16.67%)，有效12例(25.00%)，无效16例(33.33%),总有效32例(66.67%)。两组疗效差异有统计学意义(χ2=4.476,P=0.029)。

表2 两组治疗前后血清中IL-4、IL-6、IL-10和IFN-γ比较

3 讨 论

放射性直肠炎从分子学发生机制分为：①起始阶段辐射作用于细胞内水分子，产生活性自由基活性氧(ROS)，较小ROS即可以产生DNA链断裂、基因点突变、DNA异常及癌基因突变。同时还可以通过诱导细胞膜表面受体，激活不同信号通道传达如抗氧化反应原件(ARE)与转录因子NF-E2相关因子(Nrf)2来延迟表达 。②信号产生阶段 DNA链断裂引起转录因子激活，过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)、p53通过阻止基因转录来调节细胞炎症和免疫。③信号传递和放大阶段由于多信号传递通道被激活，肿瘤坏死因子(TNF)、IL的mRNA急剧增高。④溃疡阶段。此阶段直肠黏膜细胞膜丧失、渗出增多形成溃疡。⑤愈合阶段。表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)、角质细胞生长因子(KGF)、转化生长因子(TGF)-β、结缔组织生长因子(CTGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等作用于细胞各个部位，促进了血管生成、细胞增殖、再上皮化和纤维化〔6～11〕。

患者在进行放疗时，放射线不仅杀灭了病灶癌细胞，同时还直接损伤了直肠的上皮细胞，使其增殖受到抑制，而且加速了其凋亡。对直肠靶器官的血管也受到了极大伤害，使其萎缩、脉管闭塞等，当损伤积累到了一定程度即出现放射性直肠炎。随着放疗进行，肠壁缺血逐渐加重，黏膜也出现不同程度破溃、糜烂，从而导致肠道的防御屏障失控，整体机制遭到严重破坏，菌群发生变化，形成恶性循环。放射线亦破坏人体免疫系统，随着内环境失去平衡，肠道损伤加剧，细菌入血，出现脓毒血症，患者长期腹痛、便血、里急后重。此外，放疗还导致直肠壁内壁细胞形成虫蚀样、网筛样改变，进一步堵塞了毛细血管，引起局部缺血、坏死、晚期导致肠壁纤维化，肠腔狭窄或穿孔，盆腔内形成脓肿，瘘管和肠粘连等〔12〕。结肠镜检查镜下见直肠壁黏膜局限性或全结、直肠充血、水肿、花斑样、颗粒样改变和脆性增加，轻微触碰极易出血。随着病情加重，进一步纤维化、变硬及特有的毛细血管扩张、溃疡和肠腔狭窄出现，影像学可见直肠黏膜呈锯齿样改变，皱襞不规则，肠壁僵硬或挛缩，经常见到溃疡或窦道、瘘管形成。严重时可出现盆腔脓肿、直肠阴道瘘、膀胱阴道瘘，久治不愈出现胶原纤维沉积，最终导致纤维化形成。此时若出现严重炎症反应，则会出现出血不止，肠坏死，肠穿孔等，病程缠绵、经久不愈，发展成为难治性放射性肠炎，部分患者严重影响生活质量，需要接受肠造口手术。然后肠造口手术只是粪便不经过直肠，减少对直肠黏膜刺激，让直肠暂时获得恢复机会，根本上起不到治本作用。此时如果错过最佳时机，治疗难度非常大，患者可能面临终身无法还道的结局，生活质量较差。对于放射性直肠炎的治疗最直接措施是终止放疗，但这无疑会加大肿瘤复发、转移的风险。权衡利弊，所以在不影响抗肿瘤的前提条件下，应越来越重视早期中医中药的重要性。西药主要是抗生素、激素等，短期效果明显，由于易产生耐药性和本身副作用，容易发展成为难治性直肠炎。

中医学认为放射线的电离辐射当属“热毒”，热毒之邪伤淤积于肠道，湿热毒邪损伤直肠脉络、热败肉腐，传化糟粕失常而发生剧烈腹痛、里急后重、黏液样便或血便等症状，当属于中医学“肠风”“痢疾”“泄泻”范畴。加之肿瘤病人本已正气受损，血失所养，致病情缠绵难愈，气血虚弱，统观整个疾病演变过程，“热毒、津亏、瘀血”贯穿其中，应以清热解毒，清利湿热，行气导滞、活血化瘀的疗法〔4〕。艾条由艾叶、藿香、桂枝、香附、陈皮、白芷、高良姜、降香等组成，有通经活络、理气止痛、回阳救逆之功。自拟清热止血汤针对热毒、津亏、淤血的病因，予以清热、燥湿、行气、活血化瘀等辨证施治由黄柏、地榆炭、白头翁、当归、黄芩、白芨、白术、香附组成。黄芩、黄柏、白术具有清热燥湿、泻火解毒的功效。当归、香附、白芨能活化血小板表面糖蛋白，缓解微循环障碍，降低全血黏度，促进血管的收缩，改善血流状态。白头翁、地榆炭可以减少炎性物质渗出，能有效地促进碱性纤维细胞因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的形成，加速血管的生长和结缔组织的增生，促进创面的修复和再生〔12〕。蒙脱石散由氧化硅和氧化铝组成，具有八面体层纹结构，不参与体循环，十分稳定。同时非均匀电荷能够与黏液糖蛋白结合，修复黏膜屏障，提升防御能力，排出消化道有害物质。蒙脱石散同时还能很好地覆盖肠黏膜，促使肠腔黏膜凝胶明显增厚，黏液增多及活性时间增加，加大了黏膜屏障作用，修复损伤的细胞，改善肠道吸收和分泌功能，从而有效阻止病原微生物的攻击，缓解腹泻症状〔13〕。清热止血汤和蒙脱石散联合应用，共奏抗炎、抑菌、提高免疫力、改善微循环、促进新陈代谢、改善微循环、降低细胞毒性、修复溃疡面等作用，特别针对难治性放射性肠炎，能有效避免类固醇激素类和抗生素类药物的毒副作用，提高有效率，降低不良反应的发生。

隔盐灸联合自制清热止血汤混合蒙脱石散灌肠治疗难治性放射性直肠炎，隔盐灸取穴神阙穴和关元穴，扶正固本，调中和胃，提高机体免疫力；灌肠让药物直接作用在直肠病变部位，局部药物浓度高，吸收快。同时调节滴入的速度很缓慢(15～20滴/min)，使得对患者直肠冲击感刺激较小，患者顺应性更强，能夹闭肛门更持久，使药物停留直肠时间更长。灌肠水温，杜绝用凉水灌肠，严格按照水温为39～42℃执行。充分混匀药物，有利于发挥最大效果，有助于肠黏膜吸收〔14,15〕。在保留灌肠体位方面，笔者改进了原来单一的膝胸位或俯卧位，按左侧卧位、俯卧位、右侧卧位、仰卧位顺序依次进行，防止直肠瓣阻挡回流效应，更好地使直肠病变面能够充分接触到药物。最后，能够坚持规律的灌肠非常重要，治疗疾病是一个系统过程，遵循分子发机制和疾病演变过程，按疗程治疗效果俱佳。本研究表明，隔盐灸联合自制清热止血汤混合蒙脱石散灌肠治疗难治性放射性直肠炎疗效确切、安全性高、易于操作，值得临床采用。