硫培非格司亭在外周血造血干细胞移植中的应用观察*

陈莉 张川莉 陈凤姣 郭彩玲 冷亚美

(四川大学华西医院血液科，四川 成都 610041)

造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)技术已经广泛应用于造血系统疾病的治疗，且数量呈持续增长趋势[1]。HSCT需经过大剂量化疗的预处理期，低谷期间中性粒细胞几乎为零，患者免疫功能极其低下，感染风险高，而中性粒细胞减少的持续时间和中性粒细胞减少伴发热的发生与大剂量化疗密切相关[2-3]。目前，长短效粒细胞刺激因子均广泛有效用于防治化疗后导致的中性粒细胞减少症[4-7]。重组人粒细胞刺激因子(Recombinant human granulocyte colony stimulating factor, rhG-CSF)和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(Pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor, PEG-rhG-CSF) 都能促进粒细胞增殖、分化成熟，从而缩短粒细胞缺乏期，使中性粒细胞减少伴发热的发生率、抗生素使用率及住院时间周期明显下降[8-11]。传统的rhG-CSF半衰期较短，需连续每天用药[12]，增加了皮损及疼痛发生率，患者舒适度及体验感较差。硫培非格司亭(Mecapegfilgrastim, PEG-rhG-CSF)[13]是我国自主研发的一种新型长效生物制剂，其活性成分是由rhG-CSF与20kD的聚乙二醇纯化所得，一个化疗周期只需给药一次，避免了患者反复接受注射的痛苦。而国内关于两种制剂对造血干细胞移植术患者中的成本效益尚鲜有报道。因此，本文回顾性分析了硫培非格司亭注射液和rhG-CSF注射液对造血干细胞移植术后患者粒细胞减少的治疗效果、经济效应及舒适度，以期为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月～2019年4月在我院行外周血造血干细胞移植的患者70例。按照随机数字表法分为硫培非格司亭组和 rhG-CSF组，每组35例。纳入标准：①基础血液疾病缓解待行干细胞移植术。②年龄14～65岁。③意识清楚，可配合治疗。④患者及家属知情并签署知情同意书。排除标准：①语言沟通障碍。②神志异常。③年龄<14岁。本研究获医院伦理委员会审核批准。

1.2 用药方法 rhG-CSF组用吉赛欣皮下注射(华北制药金坦生物技术股份有限公司，规格：75 μg×0.3 mL/支，国药准字S19991018)。患者在自体移植+1 d/异体移植+5 d使用吉赛欣，300 μg/次，1次/d，皮下注射至中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L持续3 d停药。硫培非格司亭组用硫培非格司亭皮下注射(商品名：艾多，江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：6 mg×0.6 mL/支，国药准字S20180004)。患者在自体移植+1 d/异体移植+5 d使用硫培非格司亭6 mg皮下注射，仅用一次。

1.3 观察指标 ①粒细胞植活情况：移植后连续3 d中性粒细胞绝对计数(ANC)≥0.5×109/L，第一天记录为植活时间[14]。②粒细胞缺乏期发热(定义：ANC<0.5×109/L，体温38.0℃)、注射部位损伤的例数。③粒细胞上升期采用数字疼痛评分法(Numericalrating scale,NRS)[15]对疼痛评估分度。④两种药物的注射次数和成本费用。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，使用Shapiro-Wilk进行正态分布检验。计量资料若符合正态分布，使用独立样本t检验进行均数比较；若不符合正态分布，使用秩和检验；样本率或者构成比比较使用卡方检验。等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者共70例，其中女30例，男40例；年龄15～61岁，平均(39.5±12.8)岁。两组在年龄、性别、诊断、移植方式等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较[n(×10-2)]

2.2 两组患者中性粒细胞植活情况比较 本研究中，rhG-CSF组粒细胞植活天数为8～19 d，平均植活天数为(12.23±2.00)d；硫培非格司亭组粒细胞植活天数为8～17 d，平均植活天数为(11.83±2.21)d；两组方差齐(P=0.726)。硫培非格司亭组符合正态分布(P=0.152)，rhG-CSF组不符合正态分布(P=0.040)，故选择秩和检验进行均数比较，rhG-CSF组与硫培非格司亭组在植活天数中对比无统计学差异(P>0.05)。

2.3 两组药物相关并发症比较 两组患者在药物相关并发症中仅有轻度不良反应出现，无严重不良反应发生，两组在骨关节肌肉疼痛、粒缺期发热、皮损等并发症比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组药物相关并发症比较[n(×10-2)]

2.3 两组疼痛值及舒适度比较 皮下注射时，rhG-CSF组注射次数在8～17次之间，平均为14次，由于注射次数多，所以注射时的疼痛次数更多，患者的舒适度会下降。而大部分患者在仓外都经历过化疗，低谷期反复多次的抽血检查及注射各种药物，使得部分患者对穿刺有着一定的紧张及恐惧感。而硫培非格司亭组仅需注射一次，由于注射次数少，所以患者疼痛的次数少，配合度及舒适度更高；两组患者粒细胞上升期疼痛评分均为轻中度，其中疼痛值据患者痛阈值高低有所差异，疼痛时间多在48 h后缓解或消失。rhG-CSF组骨关节肌肉疼痛多为轻度疼痛；硫培非格司亭组骨关节肌肉疼痛多为中度。患者出现疼痛后需根据疼痛程度及时采取干预措施。轻度疼痛者可采用非药物止痛(如通过聊天、电子产品等方法)来缓解疼痛，对于不能耐受的中度疼痛者可遵医嘱使用药物来缓解疼痛；rhG-CSF组疼痛且粒细胞≥1.5×109/L时，可酌情减量或停止注射，疼痛会逐渐减轻消失，少部分患者需用药物来缓解疼痛。两组患者骨关节肌肉疼痛程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 粒细胞上升期两组患者骨关节肌肉疼痛程度比较[n(×10-2)]

2.4 两组费用比较 rhG-CSF组使用吉赛欣，规格为75 μg×0.3 mL/支，51.36元/支，300 μg/天。患者用药在32～68支之间，价格在1643～3492元之间，平均价格为2876元。硫培非格司亭组使用硫培非格司亭，规格为6 mg×0.6 mL/支，3080元/支，患者只需注射一针即可，价格为3080元。

3 讨论

外周血造血干细胞移植需要经过大剂量放、化疗预处理，骨髓造血功能受到严重抑制，低谷期时中性粒细胞几乎为零，患者免疫力极低；而异基因外周血造血干细胞移植后还需应用免疫抑制剂来预防移植物抗宿主病，感染(如：血液、口腔粘膜、呼吸道、胃肠道及肛周感染等等)几率明显增加，患者死亡风险高，住院周期延长，费用增加，因此移植期间促升粒细胞、减少粒缺期时长、控制患者感染是工作重点。中国相关专家共识推荐对于接受中、高度 FN 风险化疗方案的患者，应考虑预防性使用G-CSF[16]。rhG-CSF 和硫培非格司亭均能够显著促进中性粒细胞增长，缩短粒细胞缺乏期，降低中性粒细胞减少伴发热发生率，减少抗生素使用，缩短住院时间[5,12-13]。rhG-CSF作为传统的短效粒细胞生长剂，应用广泛，价格实惠。它主要作用于中性粒细胞及其祖细胞，使其释放、分化成熟粒细胞，经肾小球滤过而清除，皮下注射半衰期3.5 h[12]，由于半衰期短，因此需连续用药，并维持白细胞在正常水平。而反复多次皮下注射，不仅治疗不便，操作者针刺伤发生率也增加，也增加了患者疼痛感，患者舒适度及依从性较低[17-19]。rhG-CSF的不良反应普遍比较轻，如骨骼肌肉疼痛、发热、皮疹、乏力、头痛和注射局部反应等[14]，也有少数休克、呼吸窘迫综合征等严重不良反应的报道[20-22]。硫培非格司亭是一种我国自主研发的新型长效生物制剂，于2018年上市，其主要作用于粒系祖细胞，刺激粒细胞系统增殖、分化成熟和粒细胞功能的活化[13,23]，活性成分是由rhG-CSF与20kD的聚乙二醇纯化所得，分子量39KD，采用了创新聚乙二醇修饰蛋白技术，与传统长效粒细胞刺激因子相比，结构更稳定，半衰期长达56个小时[24]。硫培非格司亭规格为0.6 mL/6 mg/支，注射器采用可缩回式针头，防止操作者发生针刺伤，每个化疗周期仅用1次，明显减轻了患者的疼痛及恐惧感，皮损的发生也大大降低。一项小细胞肺癌研究中发现硫培非格司亭可显著降低中性粒细胞减少的发生率[25]，乳腺癌研究中也发现ANC减少持续时间及ANC恢复时间上均显著优于rhG-CSF[26]。

本研究结果显示，两组患者基本资料(年龄、性别、诊断及移植方式)对比及两种注射液对于移植术后升粒细胞的治疗效果无明显差异。在药物相关并发症及粒细胞上升期骨关节、肌肉疼痛比较中均无统计差异。在经济费用方面本文只对比了两种注射剂使用产生的价格，对比结果差异不大，然而rhG-CSF组患者干细胞植活时间稍晚于硫培非格司亭组，粒缺期更长，粒缺期发热者稍多，势必也增加了用药及住院时长，从而增加费用。蒋理添等[23]在药物、化疗、感染治疗及其他住院等综合成本研究比较也表明硫培非格司亭更有绝对的经济学优势。rhG-CSF不良反应多为骨关节肌肉酸痛、发热、注射皮肤皮损，其半衰期短需每日连续用药，反复多次注射时的疼痛感及注射后导致的皮下瘀斑、血肿、硬结给患者带来的疼痛及不适感相对更明显，患者接受度及舒适度较低，且增加一定的临床护理工作。硫培非格司亭的常见不良反应为发热和骨关节肌肉疼痛，其半衰期长，一次注射操作简单、方便、安全，能明显减轻注射时给患者带来的疼痛感及不适，患者接受度及舒适度更好，也能减轻一定的临床护理工作量。邢磊[24]研究中发现硫培非格司亭能明显减少辅助化疗后骨髓抑制的发生率及程度，且不良反应较轻。

4 结论

硫培非格司亭注射液在外周血造血干细胞移植术后对粒细胞促升有效，其注射简单、方便，患者依从性及舒适度相较更高，可在外周血造血干细胞移植中推广应用。