消癌平注射液联合吉非替尼对晚期肺癌患者的临床疗效

邓昆陈碧君陈永东

（1.广州医科大学附属肿瘤医院药学部，广东 广州510095； 2.广州市胸科医院药剂科，广东 广州510095； 3.广州医科大学附属肿瘤医院胸外综合三科，广东 广州510095）

流行病学调查显示，随着环境污染日益加剧、吸烟人群持续扩大、人口老龄化趋势加重，肺癌发病率与病死率不断增长，其5 年生存率在25.0%以下［1-2］，手术切除是首选治疗方案，但大部分患者确诊时已发展为晚期，丧失最佳手术时机［3］。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，靶向药物为晚期肺癌治疗提供了新途径，其中吉非替尼作为第2 代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，现已逐渐成为临床常用抗癌药物［4］，但它易增加患者静脉血栓栓塞发生危险性。

中医治疗癌症时，注重抗肿瘤与扶正相结合，在稳定瘤灶、增强机体免疫功能、延长生存时间方面具有独特疗效［5-6］，消癌平注射液提取自通关藤，是临床应用广泛的抗肿瘤中成药，具有活血祛瘀、清热解毒、利尿软坚等作用。有学者指出［7］，微小RNA（miR）表达异常可能参与肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、转移等病理过程中，包括miR-224、miR-195。本研究探讨消癌平注射液联合吉非替尼对晚期肺癌患者生存获益、CT 灌注参数及血清miR-224、miR-195 水平的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2015 年6 月至2018 年6 月收治于广州医科大学附属肿瘤医院的86 例晚期肺癌患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组43例，2 组一般资料见表1，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会审核批准［批号（2016）伦审第（3）号］。

表1 2 组一般资料比较（， n＝43）

表1 2 组一般资料比较（， n＝43）

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》［8］相关标准，并经组织病理学或细胞学确诊为晚期肺癌；（2）临床分期Ⅲb～Ⅳ期；（3）预计生存期＞6 个月；（4）患者了解本研究，签署同意书。

1.2.2 排除标准 （1）存在吉非替尼、消癌平注射液过敏史；（2）病灶不可测量；（3）肿瘤脑转移；（4）合并其他部位恶性肿瘤；（5）合并凝血机制紊乱或活动性出血；（6）长期服用免疫抑制剂、激素或其他抗凝药物；（7）合并严重精神性疾病、智力障碍或无正常民事行为能力；（8）治疗依从性差，难以坚持参加研究。

1.3 治疗手段

1.3.1 对照组 清晨口服吉非替尼［齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20163465］，每次250 mg，每天1次，连续3 个月。

1.3.2 观察组 在对照组基础上静脉滴注消癌平注射液（南京圣和药业股份有限公司，国药准字Z20025868），加到10.0%葡萄糖注射液中，持续20 d，停药1 周后再注射20 d，连续治疗3 个月。

1.4 指标检测 （1）CT 灌注参数，采用64 排螺旋CT机（德国西门子公司）检查肺部，准确定位肿瘤灌注扫描层面，高压注射器经肘静脉注射优维显370 对比剂，10 s后开启肺部灌注扫描与图像重建，将所得数据传至Workstation 4.4 工作站进行分析，记录血容量（BV）、血流量（BF）、平均通过时间（MTT）；（2）凝血功能指标，取空腹静脉血10 mL，采用STA-compact 全自动血凝分析仪［思塔高诊断技术（天津）有限公司］，磁珠法检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）水平，免疫比浊法检测D-二聚体（D-D）水平；（3）免疫功能指标，取空腹静脉血10 mL，采用流式细胞仪（美国贝克曼库尔特公司）检测CD3＋、CD4＋水平及CD4＋／CD8＋；（4）血清miR-224、miR-195 水平，取空腹静脉血10 mL，12 000×g离心10 min（离心半径8 cm），分离取血清，在-70 ℃下保存，采用实时荧光定量PCR 法检测，其中miR-224 正向序列5′-CAAGTCACTGGTTCCGTT-3′，反向序列5′-CCCAAGTCCTAGTGGTTCCG-3′；miR-195 正向序列5′-CGTAGCAGCAGAAAT-3′，反向序列5′-CTGCAGGGTCCGG GT-3′；以U6 为内参基因，正向序列 5′-CTCGCTTCGGCAGCACA-3′，反向序列 5′-AACGCTT CACGAATTTGCGT-3′，相关试剂盒购自百奥迈科生物技术有限公司。

1.5 疗效评价 参照RECIST 标准［9］进行评估，（1）完全缓解，肿瘤完全消失，并至少维持4 周；（2）部分缓解，肿瘤最大直径与其最大垂直径的乘积减少50%以上，并至少维持4 周；（3）疾病稳定，介于部分缓解与疾病进展之间；（4）疾病进展，肿瘤最大直径与其最大垂直径的乘积增加25%以上，或出现新病灶。总有效率＝ ［（完全缓解例数＋部分缓解例数）／总例数］×100%。

1.6 统计学分析 通过SPSS 22.0 软件进行处理，计量资料以（）表示，经Bartlett 方差齐性检验、夏皮罗-威尔克正态性检验均确认具备方差齐性，近似服从正态分布，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验；生存率比较采用卡普兰-迈耶曲线，组间比较采用Log-Rank 检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义（双侧检验，α＝0.05）。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2 组临床疗效比较［例（%）， n＝43］

2.2 CT 灌注参数 治疗后，观察组BV、BF 低于对照组（P＜0.05），MTT 更长（P＜0.05），见表3。

表3 2 组CT 灌注参数比较（， n＝43）

表3 2 组CT 灌注参数比较（， n＝43）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗1 个月后比较，*P＜0.05；与对照组治疗3 个月后比较，▲P＜0.05。

2.3 凝血功能指标 治疗后，观察组APTT、PT 短于对照组，D-D、FIB 水平更低（P＜0.05），见表4。

表4 2 组凝血功能指标比较（， n＝43）

表4 2 组凝血功能指标比较（， n＝43）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗1 个月后比较，*P＜0.05；与对照组治疗3 个月后比较，▲P＜0.05。

2.4 免疫功能指标 治疗后，观察组CD3＋、CD4＋水平及 CD4＋／CD8＋高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 2 组免疫功能指标比较（， n＝43）

表5 2 组免疫功能指标比较（， n＝43）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗1 个月后比较，*P＜0.05；与对照组治疗3 个月后比较，▲P＜0.05。

2.5 血清miR-224、miR-195 水平 治疗后，观察组miR-224 水平低于对照组（P＜0.05），miR-195 水平更高（P＜0.05），见表6。

表6 2 组血清miR-224、miR-195 水平比较（， n＝43）

表6 2 组血清miR-224、miR-195 水平比较（， n＝43）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗1 个月后比较，*P＜0.05；与对照组治疗3 个月后比较，▲P＜0.05。

2.6 生存率 治疗后随访2年，发现观察组、对照组分别脱落1、2 例。2 组治疗后6 个月生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而治疗后1、2 年观察组生存率高于对照组（P＜0.05），见表7、图1。

表7 2 组生存率比较［例（%）］

图1 2 组生存曲线

3 讨论

CT 动态增强扫描与癌细胞增殖、侵袭、血管新生过程密切相关，可为评价肿瘤病灶血流灌注、判断肿瘤恶性程度提供循证影像学技术支持［10］。本研究发现，消癌平注射液联合吉非替尼能改善晚期肺癌患者肿瘤病灶血流灌注，总有效率达60.47%，与胡彦辉等［11］报道一致，其机制可能为消癌平注射液富含酚酸、糖类、甾体皂苷等成分，可上调肿瘤细胞凋亡相关基因及蛋白表达，抑制肿瘤细胞血供，诱导肿瘤细胞凋亡［12-13］，与吉非替尼联合时可发挥增效减毒效果，破坏机体内肿瘤细胞生存环境，阻断肿瘤血管增殖，减少肿瘤细胞血供。

肺癌患者存在程度不一的凝血、抗凝、纤溶系统功能紊乱状况［14］，吉非替尼等靶向药物在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，在一定程度上也会释放大量炎性因子与促凝血物质，严重破坏纤溶及凝血平衡，降低抗血栓活性，进一步聚集血小板。APTT、PT、D-D、FIB 均为临床评估凝血功能的常用指标，本研究发现，消癌平注射液联合吉非替尼能改善晚期肺癌患者上述指标，这可能是因为消癌平注射液可改善凝血功能，纠正凝血-纤溶系统失衡，与吉非替尼联合时能调节血管内皮功能，恢复止血-凝血平衡状态，从而降低血栓生成危险性。另外，联合用药还可增强晚期肺癌患者免疫功能，可能与消癌平注射液含有皂苷、皂苷元等成分，能有效减少肿瘤负荷，降低细胞免疫抑制能力有关。

miR 通过Bcl-2、P53 等多种信号途径，在肺癌发生发展中起到癌基因或抑癌基因作用［15］，其中miR-224 是一种特异靶基因，可通过发挥促癌基因参与肺癌发生发展，Li等［16］发现它可直接靶向Homeobox D10，正成为指导临床控制非小细胞肺癌细胞转移的有前途的生物标志物；miR-195是一种肿瘤抑制因子，可能通过调控成纤维细胞生长因子8、细胞周期蛋白E1、基质金属蛋白酶3 等来加快肺癌细胞、肿瘤血管生长因子生成，促进病情发生发展，蔡静等［17］认为它是影响非小细胞肺癌预后的独立因子。本研究发现，消癌平注射液联合吉非替尼在调节晚期肺癌患者血清miR-224、miR-195 水平方面优于单用吉非替尼，这可能是由于消癌平注射液含有生长抑素、生物碱等成分，可调控多种细胞增殖，直接抑制癌细胞生长。另外，随访2 年发现，两者有助于提高晚期肺癌患者生存率。

综上所述，消癌平注射液联合吉非替尼对晚期肺癌患者的临床疗效显著，其机制可能是通过调节血清miR-224、miR-195 水平，改善凝血功能，调控肿瘤细胞血供，增强机体抵抗力实现的。