我国抗肿瘤新药临床研究步入新赛道——差异性竞争格局正加速形成

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

癌症是严重威胁人民群众健康的一大类疾病。国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据（2016年登记资料）显示，2016年中国新发癌症病例约406.4 万例，新发癌症死亡病例241.35 万例，肺癌、乳腺癌等是我国居民最常见的高发肿瘤。

当前，中国医药创新正面临着国际形势巨大变化、药品审评标准提高以及资本市场动荡等新形势，中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会携手30 多位我国肿瘤专业领域专家撰写的《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》（简称“年度评述”），对当前新药研发的潜力靶点从靶点机制、国内研发现状两个方面进行了全面梳理，并给出了中肯的学术简评，其中包括了16 个近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点，以及19 个近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。年度评述旨在引导临床和企业研发人员对能够填补临床空白的创新领域给予关注，从而优化新药研发资源配置，提升我国肿瘤药物研发水平，更好地满足患者需求；同时，推动研发机构和投资人合理研发与投入，对热门领域避免过度投入而导致出现“高水平重复”现象，从而推动中国医药创新产业的可持续发展。

扎堆研发EGFR 创新药

韩宝惠教授做学术报告

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，为酪氨酸蛋白激酶ErbB 受体家族成员，该家族还包括HER2/neu、HER3 和HER4。EGFR 家族成员通过特定的驱动突变或基因扩增参与多种恶性肿瘤的发生和发展，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质母细胞瘤、结直肠癌、乳腺癌和卵巢肿瘤。目前抗EGFR 药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗EGFR的单克隆抗体（mAb）。

年度评述披露，目前国内EGFR TKI 在研的临床研究超150 项，可谓是遍地开花，其中Ⅲ期临床研究有30 余项，生物药等效性研究约15 项，国际多中心临床研究超过15 项。吉非替尼（Gefitinib）是首个上市的一代EGFR TKI，2005年2月获批在中国上市，开启了肺癌靶向治疗的新时代。现今在中国进行中的吉非替尼仿制药临床研究有6 项。首个获得FDA 批准的二代EGFR 抑制剂阿法替尼（Afatinib），于2017年2月在中国获批上市，为晚期EGFR突变肺癌患者提供了新的治疗选择，目前阿法替尼及其仿制药约7 项临床研究在进行中。第二个二代EGFR TKI 达可替尼（Dacomitinib）于2019年5月获批准在中国上市，目前在中国有1 项达可替尼及仿制药的临床研究在进行中。在研的国产药迈华替尼和苏特替尼2 个二代EGFR TKI，也分别有8 项及4 项不同阶段的临床研究在进行中。

对于抗肿瘤药物来说，防止耐药是个永恒的话题。随着肺癌靶向治疗取得新的进展和EGFR TKI在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。其中，EGFR-T790M 获得性突变见于约60%一代与二代EGFR TKI 耐药患者。三代EGFR TKI 对EGFR T790M 突变肿瘤有效，奥希替尼是全球第一个三代EGFR TKI，阿美替尼和伏美替尼属于国产的第三代EGFR TKI，均为奥希替尼骨架基础上进行结构修饰而获得的药物，目前阿美替尼有超过10 项、伏美替尼有约6 项临床研究正在进行中。此外，国产第三代EGFR TKI 药物艾维替尼和贝福替尼也已在申请上市中，艾力替尼等均有不同阶段的临床研究在进行中。但第三代EGFR TKI同样不能避免耐药，可能克服第三代耐药后突变的第四代EGFR TKI 药物均已开始在中国进行Ⅰ期临床研究的探索，期待其结果。另外，中国目前还有超过10 款除靶向EGFR 外的多靶点激酶抑制剂，也处在不同阶段的临床研发中。

上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授认为，近年来，抗肿瘤药物研发取得了长足进展，在NSCLC 的赛道上EGFR TKI 一直是各大药企关注的热门领域，而EGFR TKI 在经过三代的进步更替，特别是第三代EGFR TKI 在临床上的成功吸引了中国诸多药企的加入，他们对EGFR TKI 创新药进行了全面布局，已经呈现出扎堆研发、扎堆上市的白热化现象。

年度评述披露，全球范围内现已批准上市4 款EGFR 单抗，目前中国进行中的EGFR 单抗临床研究超过30 项，其中西妥昔单抗的临床研究超过10 项，尼妥珠单抗有6 项临床研究。另外，神州细胞工程有限公司的SCT 200 及强生公司的埃万妥单抗、帕尼单抗及安美木单抗等近10 款EGFR 单克隆抗体，均有不同阶段的临床研究在进行中。

新型抗体药物形式尤其是双抗与ADC 成为新一代EGFR 靶向药物研发的重要工具，因此，一些针对多条途径的双抗药物EGFR/HER3、EGFR/cMET 双抗陆续走到前台。2021年5月，FDA 批准EGFR/cMET 双抗Amivantamab 上市，用于治疗EGFR 外显子20 插入突变的NSCLC，目前在中国有4 项国际多中心临床研究正在进行，其中有3 项Ⅲ期研究为评价联合化疗治疗晚期不可切除肺癌的安全性及有效性研究。另外还有一款百利天恒的SI-B001（EGFR/HER3 双抗）正在进行7 项临床研究。在EGFR ADC 研发方面中国多家生物技术公司均有布局，但当前仅乐普生物的MRG003 进入临床研究阶段。

韩宝惠教授指出，随着中国第一款获批上市的抗EGFR 单抗药物西妥昔单抗的专利保护到期，越来越多的国产抗EGFR 单抗药物将在未来获批上市，临床研究已经超过30 项，同质化竞争严重。针对EGFR 的双功能单抗和ADC 的开发是个创造性的突破，是成熟靶点的新机会，也是患者的新希望，但目前进入临床研究的仍不多且多处于早期研发阶段，需要进一步探索。

多家药企深耕KRAS 领域

RAS（rat sarcoma）基因是最早被发现的一种重要的致癌基因，其突变存在于约30%的人类肿瘤中，是人类肿瘤最常见的致癌基因突变。在RAS 家族中，KRAS（kirsten rat sarcoma viral oncogene）是RAS的三个亚型之一，且相比于其他两种RAS 亚型更易出现突变，在实体瘤中尤为常见。长期以来，KRAS一直是精准治疗努力攻克的靶点，包括靶向KRAS 蛋白本身、或其翻译后修饰、膜定位、蛋白质-蛋白质相互作用及RAS 下游信号通路。

北京大学肿瘤医院张小田教授介绍，从1982年KRAS 被确定为是人类肿瘤的致癌基因，到2021年有新药上市，经过近40年才成功开发出了针对该基因的分子靶向药物。KRAS 基因具备三个重要的特质：一是在肿瘤中突变比例高，针对性抑制受益患者多；二是携带KRAS 突变的肿瘤细胞生长强烈依赖这个基因，一旦被抑制肿瘤细胞就会停止生长或者死亡；三是正常细胞无KRAS 突变也不依赖这该基因，因此理论上靶向KRAS 的药物选择性高，毒副作用较小。从KRAS 突变被发现开始，各国科学家就一直在尝试各种各样的办法来抑制KRAS 的功能，无数科学家和药企前仆后继做出了许多努力，但由于复杂的生物学原因，导致接连失败，大量资金和时间付之东流。直到2013年，美国科学家Kevan Shokat 找到了一种新的抑制KRAS 突变的方法并在《自然》杂志上发表，才为开发KRAS 靶向药物带来了全新的思路。2021年上市的索托拉西布就是由此而优化出来的新药，此后的MRTX849、ARS-3248 等药物都是借鉴了类似的思路和方法，KRAS抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。

年度评述披露，索托拉西布（AMG510，Sotorasib）是目前全球范围内首个也是唯一一个获批的高选择性、不可逆转的KRASG12C 突变抑制剂，用于治疗携带KRAS-G12C 突变且一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。目前，有9 家药企的KRAS- G12C抑制剂在中国获批开展临床研究，这些企业的KRAS 抑制剂有20 多项临床研究在进行中，其中3 项为Ⅲ期临床研究，其他均处于Ⅰ期或Ⅱ期阶段，这些探索主要集中在KRAS-G12C 突变的非小细胞肺癌和结直肠癌，也有在其他的晚期实体瘤患者中安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性的Ⅰ期剂量递增和剂量扩展研究。

张小田教授评述道，继索托拉西布打破KRAS 突变无药可医的局面后，国内多家制药企业深耕于KRAS-G12C 领域，临床前研究不断精进，临床研究也正在加速开展，多种KRAS -G12C 抑制剂将打开新的肿瘤治疗市场，为更多KRAS 突变肿瘤患者提供新的用药选择。但有关新药布局较为拥挤，在为目前KRAS-G12C 肿瘤的治疗带来机遇的同时需要谨慎评估市场风险。由于不同瘤种中KRAS 突变亚型分布频率差异较大，开发靶向其他KRAS 突变亚型药物也是临床的迫切需求，而G12D 抑制剂有望成为下一个突破点。

HER 2 靶向药面临着开发过热局面

原癌基因人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），即C-erbB-2 基因，定位于染色体17q12-21.32 上。HER2 的变异形式包括过表达、突变及扩增，HER2 过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。目前，获得国内外药监部门批准的针对HER2 的靶向药主要有3 大类：第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，第二类是大分子单克隆抗体，第三类是抗体药物偶联物，这些靶向药的主要适应证为HER2 阳性的乳腺癌和胃癌。抗HER2 突变的其他药物及适应证的临床研究也在进行之中。

年度评述披露，目前中国正在申请或进行中的针对HER2 靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKI）临床研究近50 项，其中已进入Ⅲ期的研究有10 余项，包括吡咯替尼、拉帕替尼（GW572016）单药或联合治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的临床研究等。在中国进行的抗HER2 TKI 的国际多中心临床研究共8 项；此外，泛HER2 抑制剂Epertinib、JRF-103 等药物在HER2阳性的胃癌中的探索，也已经进入了Ⅱ期临床研究阶段。

吉林省肿瘤医院程颖教授指出，HER2 是多种实体瘤重要的细胞增殖驱动基因，目前抗HER2 TKI 在早期乳腺癌新辅助及乳腺癌脑转移患者中的应用仍在探索，在胃癌中的疗效也在研究过程中。同时，常用的大分子单抗与小分子TKI 的联合使用，有可能为患者带来新的治疗选择。

目前中国正在申报或进行中的抗HER2 单抗临床研究超过50 项。如帕妥珠单抗注射液Ⅰ期临床研究已经完成；帕妥珠单抗单药/联合其他抗癌治疗的开放、Ⅲ期临床研究正在进行中，在中国进行的抗HER2 单抗的国际多中心临床研究共4 项。2020年8月，复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药（HLX02）获批上市，用于治疗HER2 阳性早期或转移性乳腺癌，以及未经治疗的HER2 阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌。三生国健（三生制药）研发的伊尼妥单抗已于2020年6月获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗HER2 阳性转移性乳腺癌。此外，我国还有6 个正在申请或已进入临床研发阶段的HER2 双特异性抗体处于临床Ⅰ期研究阶段。

程颖教授认为，HER2 大分子单抗如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等是已被证实了其抗肿瘤效能的经典产品，但是目前国际上研发热点已转移到ADC 或特异性双抗方面。曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+XELOX 化疗，于2021年得到FDA 批准用于HER2 阳性胃癌的一线治疗。当前，抗HER2 单抗在胃癌的一线治疗中竞争更加激烈，再鼎医药已于今年初终止了其Ⅱ/Ⅲ期临床研究，未来的抗HER2 单抗已趋于成熟，应挖掘新机制药物或联合治疗策略。

年度评述披露，目前，全球已经有3 款HER2 ADC 药物获批上市，其中一款是荣昌制药的国产维迪西妥单抗（RC48），其适应证包括HER2 阳性乳腺癌和/或HER2阳性胃或胃食管交界癌。近期在中国进行的HER2 靶向ADC 的国际多中心临床研究是，Trastuzumab Deruxtecan 治疗在接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的HER2 低表达、激素受体阳性的乳腺癌的Ⅲ期临床研究。从中国的在研管线看，布局研发HER2 靶点大分子药物的药企已经超过20 家，其中超过10 款为ADC 药物。

程颖教授评述道，抗HER2 的ADC 以抗体作为载体，通过偶联剂与细胞毒性药物连接，利用抗体特异性地识别靶细胞，投递细胞毒药物靶向抑杀，从而发挥强效抗肿瘤作用。ADC 药物的作用机制是当抗体与肿瘤靶点结合后，ADC进入肿瘤细胞，在细胞内裂解释放效应分子，引起肿瘤细胞的死亡或凋亡。维迪西妥研究结果显示其对HER2 弱阳性的患者也有效，因此这类药物适应的人群范围较抗HER2 单抗更为广泛。目前已有超过10 项临床研究在进行之中，面临着开发过热的局面。

联合治疗是最具前景的研发策略

肿瘤细胞表面表达PD-1 的配体，即PD-L1（B7-H1/CD274）或PD-L2（B7-DC/CD273），该配体与PD-1 结合后可抑制T 细胞的活化并诱导其凋亡，是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要途径之一。PD-1/PD-L1 除抑制效应T 细胞的功能外，还可诱导Tregs 的免疫抑制功能。目前全球共有超过10个PD-1/PD-L1 单抗药物获批上市，适应证覆盖了非小细胞肺癌、肝癌和食管鳞癌等高发肿瘤。

年度评述披露，免疫检查点抑制剂是当前抗肿瘤药物研发中赛道最拥挤的产品，全球有超过4000 个PD-1/PD-L1 单抗临床研究在研。目前，国内已有近50 家企业布局免疫检查点抑制剂的赛道，有超过70 个PD-1/PD-L1 相关品种在中国处于研发/获批阶段。目前开展的PD-1/PD-L1 单抗相关Ⅲ期研究超过50 项，其中联合用药项目占据在研项目的70%以上。常见的联合治疗策略包括：PD-1/PD-L1 单抗与化疗、靶向治疗、免疫治疗、局部治疗等的联合。除已获批的PD-1/PD-L1 抑制剂外，中国在研PD-1/PD-L1 单抗超过20 款，其开发的适应证主要集中于非小细胞肺癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌、肝癌、宫颈癌、食管癌、头颈癌、胃癌等常见瘤种。

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授分析说，2014年纳武利尤单抗和帕博利珠单抗最早获得FDA 批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤，此后在非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌及霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤治疗上，临床均观察到了PD-1/PD-L1 单抗的疗效。目前中国已上市的PD-1/PD-L1 单抗已覆盖了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等中国主要高发癌种及其他癌肿。近期研究发现，基于PD-1/PD-L1 的联合治疗远近期疗效优于单药，因此，探索以PD-1/PD-L1 单抗为基础的多种联合治疗模式是最具前景的研发策略之一。目前，国内已有近50 款在研的PD-1/PD-L1 单抗及其大量临床研究正在进行中，同质化竞争非常严重。

PARP抑制剂促进肿瘤细胞凋亡

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase，PARP）定位在细胞核内，是负责修复DNA 断裂单链、保持染色体完整的关键酶。同时，PARP 是胱天蛋白酶3（caspase3）的主要剪切底物，在细胞凋亡中发挥着重要作用。PRAP 的酶活性对细胞稳定和存活至关重要，PARP 失活会导致DNA 断裂增多，加速细胞不稳定。因此，PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA 损伤修复，使DNA 复制停滞，促进肿瘤细胞凋亡。PARP抑制剂多与细胞杀伤性疗法如放疗、化疗联合使用，通过削弱肿瘤细胞的DNA 损伤修复能力以增强抗肿瘤作用。此外，PARP 抑制剂还可单药用于治疗携带BRCA 突变的恶性肿瘤如卵巢癌、乳腺癌，通过“协同致死”作用实现肿瘤杀伤。目前研究最广泛的是PARP1、PARP2、PARP3 及其抑制剂。

年度评述披露，目前，中国进入Ⅲ期临床研究的PARP 抑制剂为上海英派药业的 Senaparib（IMP4297），拟用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、原发性腹膜癌等。还有5 个国内PARP 抑制剂处于Ⅰ期临床研究，这些PARP 抑制剂的适应证探索主要集中在卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤和结肠癌等恶性肿瘤。

中山大学附属肿瘤医院张力教授评述认为，PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞凋亡，从而增强放疗及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。在BRCA 突变的患者中肿瘤细胞的同源重组修复功能已经缺失，PARP 抑制剂再通过抑制DNA 损伤修复，中断复制，则可以通过协同作用杀死肿瘤细胞。因此，PARP抑制剂可单药用于BRCA 突变的恶性肿瘤患者，但PARP 抑制剂与其他基因变异是否存在协同致死作用有待进一步探索。目前国内已有4 款获批上市的药物，并有超过8 款的PARP 抑制剂正处于开发和申报临床阶段，竞争异常激烈。CDK4/6 抑制剂是热门靶点药物

正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）的严密调控。肿瘤细胞一大特征是细胞周期调控紊乱，导致细胞生长不受控制，CDK 在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中都发挥了重要作用。CDK4/6 是Ras/MAPK、ER 和PI3K/mTOR 等多条促生长信号通路的共同下游靶点，CDK4/6 抑制剂通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

年度评述披露，针对ER 阳性乳腺癌，CDK4/6 抑制剂是目前最受关注的靶向治疗药物之一，国内已经有众多药企布局CDK4/6 抑制剂研发。在中国申请及进行中的CDK4/6 抑制剂国际多中心临床研究共9 项，已经全部进入Ⅲ期，包括一项评估曲拉西利或安慰剂在一线或二线接受吉西他滨和卡铂化疗的不可切除的局部晚期，或转移性三阴性乳腺癌患者中疗效的Ⅲ期、随机、双盲研究（PRESERVE 2）等。目前我国正在进行的CDK4/6 抑制剂临床研究有60 多项，其中进入Ⅲ期的就有12 项，包括吡罗西尼片（XZP-3287）或安慰剂联合来曲唑/阿那曲唑治疗HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲临床研究等。此外，还有35 项Ⅰ期临床研究，多家国内药企参与其中。2021年12月31日，恒瑞医药的达尔西利获得NMPA 批准正式上市，用于联合氟维司群用于HR 阳性、HER2 阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗，作为中国首个自主原研的CDK4/6 抑制剂，达尔西利的上市将有力推动CDK4/6抑制剂应用的可及性。

中国科学院大学附属肿瘤医院宋正波教授指出，CDK4/6 抑制剂是肿瘤治疗领域的热门靶点药物。CDK4/6 抑制剂研发已取得了极大的进展，对于ER 阳性乳腺癌患者，一线内分泌治疗可给部分患者带来较好的临床预后且毒副作用较小，但在联合CDK4/6 抑制剂提高疗效的同时也增加了毒性和治疗成本，因此需要权衡利弊。目前，预测CDK4/6 抑制剂受益患者的主要生物标志物为ER，寻找潜在的生物标志物将有助于实现个体化精准治疗。另外，CDK4/6 突变与CDK4/6 抑制剂的疗效与耐药的关系有待进一步研究。近年来，我国CDK4/6 抑制剂生物等效性研究陆续开展，已经有多项临床研究正在进行。同时，CDK4/6 抑制剂的开发周期已经有10 多年之久，较其他亚型抑制剂的开发时限要长许多，多款CDK4/6 抑制剂的上市极大地夯实了该靶点药物的基础，初步解决了大部分的临床需求。在即将迎来国产新药推广上市的同时，如何解决同靶点药物的差异性竞争将更加值得关注。（封面图为吉林省肿瘤医院程颖教授）