类风湿关节炎的时间治疗学研究进展

高囡囡　李振彬

【摘 要】 临床治疗类风湿关节炎的药物多种多样，但尚无根治方法。从新的角度探索类风湿关节炎治疗方案，为临床应用提供理论依据。时间治疗学是时间生物学在治疗学中的应用，优化给药时间可能会最大限度地提高疗效和减少不良反应。通过梳理国内外时间治疗类风湿关节炎的文献认为，类风湿关节炎的临床表现具有昼夜节律性，其时间治疗学药物研究涉及糖皮质激素、改善病情抗风湿药、非甾体抗炎药、中药雷公藤等，临床中为类风湿关节炎患者提供更加丰富的诊疗手段，提高治疗效果。

【关键词】 类风湿关节炎;昼夜节律;时间治疗;药物;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明的慢性自身免疫性疾病。尽管目前有关RA的治疗方案很多，但缺乏特效治疗手段。因此从新的角度探索RA治疗策略成为当前国际风湿病学界的共识。RA临床症状具有典型的节律性，如关节疼痛和僵硬在清晨更严重[1]，因此研究RA的时间生物学，有助于优化RA的治疗。时间疗法，即根据患者昼夜节律特点调整药物治疗的时间，可以优化治疗效果和减少不良反应。总结目前对RA昼夜节律的理解以及时间疗法的成功应用，以期在临床诊疗中为患者提供更加丰富的诊疗手段。

1 RA临床表现的昼夜节律

RA的发病机制不明，通常认为与两种激素的昼夜节律相关，即褪黑素[2]和糖皮质激素，糖皮质激素作为最有效的内源性抗炎物质，其病理性下调和夜间分泌不足，致RA患者出现清晨加重的临床症状，而与此相反，褪黑素的持续合成可能会增强夜间炎症反应[3]。这两种激素目前被認为在免疫/炎症反应的调节中至关重要。同时，促炎激素——褪黑素可触发细胞因子的释放，使其遵循每天24 h的昼夜变化。其中参与RA的主要细胞因子有白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-GSF）等[4-5]。这些细胞因子在活动性RA患者的血清中夜间或清晨达到峰值，而相反，在12时以后可检测到非常低的水平[6]。

RA临床症状如关节疼痛及僵硬具有昼夜节律性，晨僵被纳入1987年美国风湿病学会（ACR）发布的RA诊断标准[7]。早在20世纪80年代，ROBERTSON等[8]研究认为，RA疾病活动度有昼夜节律，在凌晨2时至4时之间活动度最大，下午活动度最小。CUTOLO等[9]也发现，RA患者关节疼痛具有显著的时间特征，疼痛在晨起较下午和晚上更重。SIERAKOWSKI等[10]认为，RA清晨加重的临床症状与促炎细胞因子IL-6的昼夜节律，以及夜间抗炎介质皮质醇的分泌不足相关。针对RA患者晨起症状加重的特点，夜间给药后，可有效抑制午夜细胞因子的产生，恢复患者的晨僵[11]。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴表现出典型昼夜节律特点，在清晨活动最高，午夜前后活动最低[12]。因此，HPA轴昼夜节律紊乱在RA活动中起着重要作用[3]。

2 糖皮质激素的时间治疗学

外源性补充糖皮质激素被用于治疗一些慢性炎症性疾病（如RA等）。2019年欧洲抗风湿病联盟关于RA治疗建议中的疾病早期使用常规改善病情抗风湿药（DMARDs）联合低剂量糖皮质激素一直未作改变[13]。在ACR的新指南中，这种方法（低剂量糖皮质激素）也得到了批准[14]。

糖皮质激素，尤其是低剂量（醋酸泼尼松低于5 mg·d）在RA治疗中起着至关重要的作用。低剂量长期可能夜间释放的糖皮质激素，可延迟或减少生物DMARDs在RA中的使用。研究发现，RA患者中出现皮质醇的昼夜节律改变，夜晚分泌的皮质醇不足以抑制夜间产生的促炎细胞因子水平的升高[15]。血浆皮质醇浓度的昼夜节律为晚上22时到凌晨2时有最低点，之后又开始上升，早晨6时至8时达到峰值[16]。因此，如果早晨8时左右给予外源性药物预防病理性夜间免疫细胞活性上调（以及相关细胞因子的增加）可能并不是最佳的，因为为时已晚，无法干扰夜间炎症、增生过程的激活[17]。

早在1964年DE ANDRAD等[18]随机双盲临床研究发现，在大多数RA患者中，夜间使用5 mg泼尼松龙能够更好地减少或消除早晨僵硬感。随之，ARVIDSON等[19]的研究结果同样证实，在凌晨2时服用低剂量强的松龙，比在早上7时30分服用相同剂量的强的松龙对早晨RA的严重症状有更好的效果。近年来，ALTEN等[20]选用350例经DMARDs治疗但仍有症状的RA患者，按2∶1的比例随机分配，接受5 mg延迟释放泼尼松或安慰剂的额外治疗，结果发现，与单独使用DMARDs相比，加用延迟释放泼尼松显著改善了RA患者的疲劳和其他与健康相关的生活质量。近年来国内的临床研究同样证实，早晚不同时间给予小剂量糖皮质激素联合DMARDs治疗的RA患者中，采用夜间给予糖皮质激素的疗效优于晨间给药[21]。

因此，RA患者应用小剂量糖皮质激素的时间选择在晚间给药更适宜，以适应RA炎症过程的昼夜节律，从而获得更高的利益/风险比。

3 DMARDs的时间治疗学

参与炎症过程的多种细胞因子在夜间特别活跃，因此，用于RA的其他治疗方法，例如非甾体抗炎药（NSAIDs）和DMARDs等，应遵循糖皮质激素时间疗法的相同概念。值得注意的是，参与RA免疫、炎症过程的细胞昼夜节律激活是DMARDs的优先靶点，这些DMARDs药物的应用应与这些节律相适应。

TO等[22]动物实验研究表明，每天分别于授时时间（ZT）6时和ZT18时给予小鼠甲氨蝶呤（MTX）治疗，ZT18时给药更能减少小鼠炎症及TNF-α水平。同时研究表明，与目前标准的给药方法相比，睡前MTX时间疗法（每周3次，睡前给药）可以更好地改善RA症状。WANG等[23]分别于ZT6时和ZT18时向Wistar大鼠给予MTX治疗。治疗6周后，ZT18时给药组的TNF-α，IL-6和CRP表达均低于ZT6时给药组。

李振彬等[24]探讨来氟米特（LEF）不同时间给药对佐剂性关节炎大鼠的影响，发现LEF21时组IL-1β水平明显低于LEF9时组，认为LEF不同时间给药对大鼠佐剂性关节炎及其炎性细胞因子的影响可能存在差异。

YAEKURA等[25]研究表明，分别于ZT0时和ZT12时给予胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠口服JAK抑制剂巴瑞替尼治疗，发现ZT0时给药组IL-6、INF-γ、TNF、GM-CSF的表达较ZT12时组明显降低，且血清中IL-6和TNF-α下降的时间较ZT12时组延长。故使用靶向药巴瑞替尼的时间疗法对CIA小鼠有效。

4 NSAIDs的时间治疗学

NSAIDs对减少RA和其他关节和肌肉相关疾病的疼痛和炎症是有效的。然而，广泛、长期、非处方应用NSAIDs可能对患者产生各种不良反应。故NSAIDs的给药时机对治疗效果和毒性的影响可能是重要的，从20世纪80年代早期开始，就已经探索了各种控释NSAIDs对症作用的给药时间差异[26]。

KOWANKO等[27]进行的早期双盲交叉研究结果表明，在调节早晨RA症状和体征方面，每日2次的3种治疗方案中，不使用晚间剂量的方案效果最差。即每日2次氟比洛芬（如早上200 mg+中午200 mg）的治疗效果比那些包括睡前用药（早上200 mg+睡前200 mg或中午200 mg +睡前200 mg）的治疗效果差。

SANKA等[28]研究发现，使用一种pH触发的结肠特异性缓释醋氯芬酸微球，可能实现时间治療RA清晨症状。BATTU等[29]研究发现，双氯芬酸的控释颗粒在治疗以昼夜节律为基础的疾病（如RA）方面有效。

5 中药雷公藤的时间治疗学

中成药对治疗RA有独到的临床疗效，吴沅皞等[30]认为，中成药通过多种途径发挥免疫调控、消肿镇痛、抑制血管翳形成、内分泌调节等作用，进而改善RA症状，控制病情进展。雷公藤作为我国治疗RA最有前景走向世界的抗风湿药，对许多自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病均有一定的作用[31]。

WANG等[32]对雷公藤与传统合成DMARDs进行比较分析发现，雷公藤治疗RA是有效和安全的，在ACR20和ACR50方面比现有的传统合成DMARDs有更好的临床疗效。同时，ZHOU等[33]通过对雷公藤和MTX治疗活动性RA放射学进展影响的比较发现，在ITT分析中，达到ACR50应答标准的患者比例在MTX、雷公藤和MTX+雷公藤组分别为46.4%、58.0%和50.7%。他们认为在控制和延缓活动期RA患者的放射学进展方面，雷公藤单药治疗并不逊于MTX单药治疗。

但是，雷公藤的抗风湿作用得到关注的同时，其相关不良反应也受到重视，特别是生殖毒性[34]及肝毒性[35]，限制了临床应用。因此，进一步提高疗效、减轻不良反应成为临床推广应用的关键问题。近年来研究发现，通过改变给药时间优化雷公藤的治疗效果、降低不良反应是有意义的。

王志强等[36]观察早晚不同时间给予雷公藤多苷联合MTX治疗难治性RA的临床研究显示，夜间给药联合MTX组的DAS28-ESR、ACR20、ACR50均优于早晨给药，且TNF-α和IL-6水平均降低更显著。宋哲[37]研究显示，CIA大鼠血清TNF-α、IL-6和IL-17α含量夜晚升高，白天降低，雷公藤在ZT18时干预对IL-6、TNF-α、IL-17α、MMP-3、CLOCK和BMAL1的表达量低于ZT6时干预。

雷公藤的肝损伤也具有昼夜变化，其肝毒性作用主要机制为脂质过氧化反应、免疫损伤、肝细胞凋亡、肝药酶活性改变及代谢异常等引起[35]。ZHAO等[38]在不同时间点给小鼠注射雷公藤评估小鼠肝损伤显示，雷公藤的肝毒性表现出明显的昼夜节律（ZT2时肝脏毒性最高，ZT14时肝脏毒性最低）;CLOCK基因的缺失使小鼠对雷公藤诱导的肝毒性更敏感，减弱了其昼夜节律。

雷公藤制剂对女性生殖系统的不良反应主要表现为月经紊乱、月经量减少甚至闭经、性欲减退、不孕等;对男性生殖系统的不良反应主要有精子活力下降、精子减少、生育力下降或不育症等[39]。刘芝[40]研究发现，夜间给药雷公藤多苷对雌性CIA大鼠卵巢功能的损害较日间给药损害轻，且可能与生物钟基因CLOCK及BMAL1的表达相关。

6 小 结

目前RA时间治疗学研究涉及多种药物[41]，其中激素取得良好进展，并得到众多临床医生的肯定，临床治疗效果也得到患者的认可。但除激素外，其他治疗RA的药物仍处在探索起步阶段，仍需要基础和临床更深一步探讨。同时RA时间治疗学亦存在很多问题，如：①药物半衰期的不同，不同药物的半衰期差异很大，给药时间分为每日1次或每日2～3次;②活动期或缓解期患者炎症因子昼夜节律的差异及时间治疗亦有不同;③时间治疗学除了研究每日不同时间给药的差异外，还存在季节变化等因素;④同时需对RA昼夜节律及其相关机制做更深一步研究。总之，RA目前尚无特效疗法，临床治疗多以控制病情、改善症状为主。时间疗法是治疗RA的有效手段，可以提高疗效和降低毒性，因此值得进一步研究和使用。

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收稿日期：2021-10-26;修回日期：2021-12-14