丙型肝炎相关肝细胞癌的临床特征和预后

史冬梅 项晓刚 赵刚德 王晓琳

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染仍然是一个巨大的全球公共卫生问题，估计全世界有71 000万人慢性感染HCV[1]。我国的慢性HCV感染大多发生在20世纪80年代和90年代早期，并已经进入到肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高发时期[2]。随着DAA适应人群扩大到几乎所有HCV患者，HCV相关HCC的临床特征引起广泛的关注，我们就这一问题进行探讨，以供广大临床医师参考。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2011年1月至2020年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的115例HCV相关肝细胞癌(HCC)患者，其中男72例，女43例，年龄36～84岁，平均(62.6±7.1)岁。慢性丙型肝炎(CHC)、肝硬化、DC的诊断符合《丙型肝炎防治指南(2019年版)》标准[5]。LC或DC的诊断依据肝穿刺或外科手术后肝组织学病理学检查确诊，或者肝硬度测定联合影像学检查(腹部B超、计算机断层扫描及核磁共振成像)结合临床症状、体征、血清甲胎蛋白(AFP)检查。原发性肝癌的诊断和分期依据我国《原发性肝癌诊疗规范2017年版》[6]及参考BCLC分期[7]。排除其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传性肝病、HIV感染等。抗HCV治疗包括PR标准治疗方案，具体为PEG-INFα-2α 135 μg或180 μg以及PEG-INFα-2b 100 μg或80 μg每周1次；RBV的剂量为600 mg～900 mg/d，疗程为基因1型48周，非基因1型24周。代偿期肝硬化基因1型DAA治疗包括奥比他韦+帕立瑞韦+利托纳韦12周、格拉瑞韦+艾而巴韦12至16周，其他基因型及失代偿性肝硬化包括以索磷布韦为基础的联合利巴韦林24周、达拉他韦、来迪他韦、维帕他韦均为12周为一疗程。所有至少注射一次干扰素的患者或口服一剂DAA药物都被认为接受了治疗。接受治疗的患者被分为获得持续病毒学应答(SVR)，以及未获得持续病毒学应答或SVR后停药复发即被划分为治疗失败(TF)。持续病毒学应答(SVR)定义为：干扰素为基础的治疗停药后≥24周或DAA治疗后≥12周时血清HCV RNA(COBAS)低于15 IU/mL表示未检测到。疾病进展定义为肿瘤直径和相对增加至少20%，且出现一个或多个新病灶，或者有远处转移都被认为疾病进展[8]。

二、随访分组及数据采集

比较SVR组、TF组及UCHC组三组患者在诊断HCC基线的临床资料，包括年龄、性别、输血史、吸毒、饮酒、高血压、糖尿病、CKD等数据，以及HCV病毒载量、基因型，血WBC、Hb、PLT、ALT、AST、TBil、Alb和AFP水平等生化指标，并纳入影像学资料进行评估，分析门静脉癌栓发生情况，记录整理患者术后病理资料进行分析。

比较三组患者HCC治疗方式，并统计联合DAA治疗与未联合DAA的HCC患者资料，分析DAA治疗后对疾病进展潜在的影响。

三、统计学分析

结 果

一、抗HCV药物治疗现状

115例HCV相关HCC患者，UCHC组46例(40.0%)从未进行抗病毒治疗，基线中位值HCV RNA定量(COBAS)(4.8±0.4)Ig IU/mL。治疗失败(TF)组11例(9.6%)，其中9例(81.8%)因PR治疗伴有严重不良反应而中断或PR治疗后停药复发，2例(18.2%)自购DAA仿制药物因治疗疗程不足复发，该组基线HCV RNA定量(COBAS)中位值为(5.3±0.5)Ig IU/mL。SVR组58例(50.4%，58/115)，其中21例(36.2%)为PR治疗，37例(63.8%)为DAA治疗。37例DAA治疗中19例(32.8%)经治为PR治疗失败患者、18例(31.0%)初治患者。可见，SVR组中主要以DAA患者为主,PR患者较少，而TF组中主要为PR治疗为主。

二、三组HCC患者基线临床特征见表1。

本研究93.9%为肝硬化患者，其中失代偿期肝硬化占52.2%。可见，在HCV相关HCC中，经过抗HCV治疗的SVR组ALT、AST明显低于TF组、UCHC组，而Alb明显高于TF、UCHC组，差异有统计学意义(P<0.05)。SVR组门静脉癌栓发生率18.9%，明显低于TF组(36.4%)和UCHC组(30.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。而TF组基因3型占27.3%，高于SVR(12.1%)和UCHC(15.2%)，差异有统计学意义(P<0.05)。TF组中吸毒、滥用酒精、高血压、糖尿病患者比例明显高于SVR组和UCHC组，差异有统计学意义(P<0.05)。TF组中位HCV RNA(5.3±0.5)Ig IU/mL略高于UCHC组(4.8±0.4)Ig IU/mL,但差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 患者基本临床特征比较

三、HCC治疗方式

HCC治疗选择，采取根治性手术SVR组43.1%明显高于TF组(27.3%)和UCHC组(39.1%)，差异有统计学意义(χ2=0.038，P<0.05)。选择射频联合TACE或TACE，SVR组为44.8%、TF组45.5%和UCHC组43.5%，三组比较差异无统计学差异(χ2=1.197，P>0.05，见表2)。

表2 三组患者采取HCC治疗方法比较[例，率(%)]

随访2年疾病进展，SVR组为10.3%，低于TF组及UCHC组(分别为54.5%和43.5%)，差异有统计学意义(χ2=8.229，P<0.001)。

四、DAA治疗对疾病预后的影响

HCV RNA检测均阳性的TF组和UCHC组57例患者中，27例(47.4%)使用以索磷布韦为基础的DAA药物，其中TF组7例(63.6%，7/11)和UCHC组20例(43.5%,20/46)，均在确诊HCC的9个月内完成，并且SVR均达100.0%。

TF组和UCHC组联合DAA治疗的患者疾病进展发生率分别为42.9%和20.0%，均低于未联合DAA组(分别为75.0%和61.5%，χ2=8.089，P<0.01)。

SVR组患者随访2年死亡率为6.9%(4/58)，低于TF组和UCHC组的36.4%(4/11)和17.4%(8/46)，差异有统计学意义(χ2=4.501，P<0.05)。TF组死亡率则高于UCHC组，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

肝细胞癌(HCC)是慢性丙型肝炎(HCV)感染最严重的并发症之一[9]，且HCC的预后很差[10]。如何对患者进行安全有效的抗病毒治疗是目前面临的重要问题。2014年DAA上市后适应人群扩大，抗HCV药物从PR时代快速被DAA所替代，HCV相关HCC患者的临床特征也因此发生改变。

我们对2011年至2020年间在我院随访的115例HCV相关HCC患者进行回顾性分析，发现40.0%的HCC患者从未进行抗HCV治疗。治疗失败患者中81.8%因PR治疗失败复发，18.2%因DAA治疗不规范而复发。SVR后发生HCC患者中PR治疗仅占36.2%，主要为DAA治疗占63.8%(其中32.8%为PR治疗失败者、31.0%为初治患者)。可见，HCV相关HCC抗病毒治疗现状不容乐观，尽管DAA可使PR经治的患者获得SVR，但DAA治疗获得SVR后HCC问题仍应值得关注。

本研究HCV相关HCC中93.9%为肝硬化患者，其中失代偿期肝硬化占52.2%。老年男性占62.6%，平均年龄为63(36～84)岁。传播途径大多为输血或血制品占57.4%，其次为吸毒11.3%。基因型分布主要为基因型1型占59.1%，其他基因型分别为2型14.8%、3型14.8%、6型5.2%以及未知型6.1%。比较三组基线特征发现，在年龄、性别、输血或相关血制品史、基因1型、WBC计数、Hb、TBil水平方面差异均无统计学意义。而SVR组患者的肝硬化失代偿比例，HBsAg阴性、抗HBc-IgG阳性患者比例，ALT、AST、AFP水平明显低于TF组和UCHC组，且SVR组的PLT、Alb、eGFR水平明显高于TF组和UCHC组。这说明经过抗HCV治疗并获SVR的HCC患者，无论PR还是DAA治疗后，总体肝功能、肾功能好于未抗病毒治疗和抗病毒治疗失败的患者。另外，SVR组门静脉癌栓的发生率为18.9%，明显低于TF组(36.4%)和UCHC组(30.4%)这和以往研究结果相似，未经抗病毒治疗患者更容易发生肿瘤转移[11]。TF组主要为PR治疗失败，该组患者滥用酒精、合并基础疾病包括高血压及糖尿病等多见，再者吸毒、基因3型居多，属于临床难治型患者[12]，这也可能成为预后不良的重要因素。

对于HCC治疗干预分析，SVR组BCLC属于A期的患者多于TF及UCHC组，可以选择根治性手术患者更多。而且SVR后肝功能总体好于TF组和UCHC组，可能更能耐受射频联合TACE或TACE治疗。随访的2年中，SVR组疾病进展发生率为10.3%，明显低于TF组(54.5%)和UCHC组(43.5%)。最近两项大型队列研究证实，采用DAA治疗并获SVR可降低晚期肝纤维化HCV感染患者的HCC风险[13-14]。因此，抗HCV治疗获得SVR后HCC患者因肝功能得到一定的改善，也可能有助于在HCC治疗时耐受肝损伤的不良反应，包括手术创伤、射频或化疗药物导致肝损伤等。

本研究结果显示，7例(63.6%)TF组和20例(43.5%)UCHC组共27例(47.4%)采用以索磷布韦为基础的DAA治疗，且均在确诊HCC的9个月内完成，SVR达100.0%。这主要归功于DAA药物可安全应用于所有患者，包括晚期肝病、PR经治患者以及有基础疾病的患者，SVR超过95%[15]。TF组和UCHC组中采取综合治疗(联合以索非布韦为基础的DAA治疗)患者疾病进展发生率分别为42.8%和20.0%，而未联合DAA治疗分别为75.0%和61.5%，差异有统计学意义。提示DAA治疗可延缓疾病的进展，这可能与DAA能够改善肝功能、减轻肝纤维化、逆转肝脏炎症、减轻肝细胞水肿，降低门静脉高压有关[16-18]。DAA治疗不仅高效，而且耐受性良好，从而进一步降低病死率。本研究中，SVR组2年死亡率为6.9%，明显低于TF组(36.4%)和UCHC组(17.4%)。TF组死亡率明显高于UCHC组，这可能与该组为难治型患者居多(基因3型)并伴更多基础疾病有关，相似结果亦有报道显示[19]。我们的研究发现，HCC手术、射频消融联合TACE或TACE、肝移植和放疗配合DAA治疗可提高SVR，降低疾病进展的发生率[19-20]。

总之，该研究表明，对于PR治疗失败者应尽早DAA治疗并争取获得SVR。如存在肝硬化，尤其代偿性肝硬化时进行DAA治疗，即使获得SVR也应定期筛查HCC，尤其要密切关注已存在HCC高危因素如老年男性，存在数十年前输注血制品史或有吸毒史，合并多种基础疾病如高血压、糖尿病、滥用酒精等因素，伴有反复ALT、AST波动，AFP升高，又有低PLT、Alb患者，应及时进行影像学检查和跟踪。HCV相关HCC治疗时也应选择DAA进行抗HCV治疗以提供支持，尤其在清除HCV后可改善患者肝功能，延缓疾病进展、延长肝癌患者的生存时间。