中药干预卵巢过度刺激征的文献分析❋

李小薇，毛浩萍

(天津中医药大学方剂学教育部重点实验室，天津 301617)

卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)是促排卵(ovulation induction, OI)或辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)促排卵造成的一种医源性并发症，其特征是卵巢囊性增大、血管通透性异常、体液从血管内腔室快速转移到第三间隙[1]，造成电解质紊乱、水肿、肾功能损害，严重时危及患者生命[2]。目前临床针对OHSS仅限于对症治疗，如穿刺放腹水、静脉扩容等，其风险在于容易造成血管或卵巢损伤且疗效证据不足[3]。因此，对OHSS高风险人群施加干预措施以预防发病至关重要。近年来，一些试管中心在IVF-ET治疗过程中常配合中药干预，防治OHSS效果显著，但中药防治OHSS的疗效仍需要大样本量、高质量、多中心的临床研究进一步证实。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方学术期刊数据库(Wanfang)、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、PubMed医学文献检索服务系统、荷兰医学文摘数据库(Excerpta Medica Database，Embase)、考克兰循证医学图书馆(Cochrane Library)7个数据库中建库至2021年 5 月31日的文献，并追查有关综述参考文献中的相关临床试验，合并手工检索相关书籍查漏补缺(见表1)。

表1 文献检索词列表

1.2 文献纳入标准

研究类型为中药预防OHSS的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，研究对象为临床诊断为不孕症并接受IVF-ET治疗的患者，且必须符合OHSS高危人群的诊断标准；主要参考2016年美国生殖医学协会的《中重度卵巢过度刺激综合征的预防和治疗临床指南》[3]：多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者或卵巢多囊样改变；血清抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)>3.4ng/mL；获卵数≥15个或HCG日直径≥14 mm卵泡≥20个；既往促排卵周期有OHSS发生病史或倾向；HCG日血清雌二醇≥3000pg/mL，上述标准符合1条即可。

1.3 干预措施

患者均进行控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation, COH)治疗，试验组在此基础上施以中药干预(包括服用中药汤剂或中成药)或中西医结合干预手段；对照组在COH的基础上加单纯西药治疗、安慰剂或不治疗。

1.4 结局指标

包括OHSS中重度发生率；临床妊娠率。

1.5 文献排除标准

诊断不明确或干预措施不符合；未提供完整试验数据；无法获得全文；动物实验、观察性研究、Meta分析或综述等非RCT研究。

1.6 文献筛选与数据提取

文献的筛选与数据提取过程由2名研究员分别独立完成。首先使用 NoteExpress 软件对电子检索文献进行标题和摘要筛选，将可能满足纳入条件的研究全文下载；然后根据排除标准决定最终纳入文献，并提取相关试验数据进行偏倚风险评估；最后将2份结果进行交叉核对，产生分歧可由二者协商决定或由第三审查者仲裁解决。

1.7 文献质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具，将偏倚类型分为随机化方法、分配方案隐藏、医生与患者双盲、结局评价盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他，根据文献中给出的信息评估各项属于低风险、高风险或不清楚。

1.8 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Review Manager(Revman)5.3软件对数据进行Meta分析，若无明显异质性(P>0.10，I2<50%)，同质研究采取固定效应模型；如存在异质性则采取随机效应模型并进行异质性分析。在二分类变量中，RCT研究使用相对危险度(relative ratio, RR)反映置信区间，因此本文使用RR合并统计量。漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略，共检出文献1513篇，根据纳入与排除标准，最终纳入文献15篇(如图1)。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征

纳入文献均发表于2011至2021年共15篇，纳入治疗组785例，对照组783例，共纳入病例1568例(见表2)。

表2 纳入试验基本特征表

2.3 纳入文献质量评价

纳入15篇文献均为中文文献，提示目前中医药干预OHSS仍以国内研究为主。试验方案设计方面：纳入的大部分文献提及了随机方法，有7篇文献可做到高质量随机方式；由于干预方式的限制，盲法实施难度较大，这属于中药干预类试验研究的普遍难点；大部分文献关于患者脱落、退出等情况未提及，文献设计与书写缺乏规范性；所有纳入文献的数据报道全面。综合以上内容评价本文的证据质量为中等质量，可为临床提供一定的参考依据(见图2、3)。

图2 偏倚风险百分图

图3 偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 OHSS中重度发生率 纳入的15篇文献中，全部报道了主要结局指标OHSS中重度发生率。异质性检验结果为无统计学异质性[P=0.85，I2=0%(P>0.1，I2<25%)]，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示中医药干预可显著降低OHSS发生率[RR=0.39，95%CI(0.31,0.50)，Z=7.44，P<0.00001](见图4)。

图4 OHSS中重度发生率Meta分析森林图

2.4.2 临床妊娠率 纳入文献中有10篇[3-7，9，10，13-15,18]报道了临床妊娠率，各研究间统计学异质性低[P=0.08，I2=41%(P≤0.1，I2<50%)]，故采用固定效应模型分析。结果显示，中药干预可提高临床妊娠率[RR=1.44，95%CI(1.27,1.65)，Z=5.46，P<0.00001](见图5)。

图5 临床妊娠率Meta分析森林图

2.5 发表偏倚分析

采用漏斗图对纳入15篇文献中主要结局指标中重度OHSS发生率进行检验，以判断是否存在发表偏倚。绘制漏斗图如图6所示，图中对称轴左右不呈现漏斗分布，落在右侧的点较多，表示纳入文献存在一定程度的发表偏倚。

图6 中重度OHSS发生率发表偏倚漏斗图

3 讨论

预防与密切监测是OHSS的主要控制手段，必须在早期对高危人群进行评估和干预，以缓解症状和控制疾病的进一步发展。中医学重视疾病预防，其“治未病”观点与预防卵巢高反应人群OHSS发生相吻合。研究认为，肾主生殖，卵泡也属于肾精范畴，卵泡促排卵过程中大剂量的促性腺激素刺激卵巢，使得天癸(肾精)大量损耗，肾气亏虚，三焦水液运行失常；肾与膀胱相表里，膀胱气化无力则见少尿或无尿；肾阳虚，脾阳不振，脾的运化失职则水饮内停发为腹水，并见恶心、呕吐、腹胀等症状[19]，故中药在预防OHSS方面主要以补肝益肾健脾、利水渗湿活血为主。纳入的文献中高频用药为菟丝子、白术、熟地黄、茯苓、党参、甘草、当归、山茱萸、枸杞子、川芎。菟丝子、山茱萸、枸杞子滋补肝肾、安胎；白术健脾利水，主妊娠水肿；茯苓利水渗湿；熟地黄补血滋润、益精填髓；党参、甘草补脾益气；当归、川芎活血化瘀。药理研究发现，中药可降低小鼠卵巢过度刺激的病理生理指标，抑制卵巢颗粒细胞凋亡，其机制可能通过抑制Bax和cleaved-caspase-3的蛋白表达，促进Bcl-2的表达，从而改善小鼠卵巢环境，使卵巢、黄体和母胎界面保持一致，促进胚胎着床[20]。

中医药注重整体治疗，多层次、多途径、多靶点干预IVF-ET，在降低OHSS发生率、提高卵子质量、改善子宫内膜容受性、降低流产率等方面均发挥了独特优势。中医药干预并非直接针对人体某个器官、组织或部位，而是在顺应人体自然周期的基础上，适时适量的调理气血阴阳，帮助人体进行自身调节，这也是道法自然的体现，故中药的使用更安全，疗效更全面。

本研究共纳入15篇RCT文献，Meta分析结果显示，治疗组中重度OHSS发生率低于对照组，各试验间无异质性为高质量结论。其中10篇报道了临床妊娠率，Meta分析结果显示，治疗组临床妊娠率高于对照组。综上认为，在IVF-ET治疗过程中，使用中药干预可降低中重度OHSS发生率，提高临床妊娠率。但由于纳入试验数量有限和部分纳入文献试验设计不够严谨，从循证医学的角度来看，本系统评价存在风险偏倚，不能作为中药预防OHSS发生的有力证据，但可为临床提供一定的参考。受纳入文献数量和质量的限制，以上结论仍需大样本、高质量、多中心的RCT进一步验证。