祛腐中药在治疗慢性创面过程中应用及思考

王海波 李旭峰 缪东初

【摘要】 慢性创面具有病因复杂、治疗难度大、致残率及病死率高等特点，中医药治疗方案具有疗效确切、安全可靠等优点。尤其是祛腐中药在治疗过程中发挥重要作用。外用膏剂及洗剂可局部针对性给药、副作用小、祛腐生肌作用明显的优点，其作用机理可能与增强机体及局部巨噬细胞溶酶体活性、加强创面免疫细胞活性细胞氧代谢、改善创面微循环、调节创面pH值调节创面P物质代谢、调控cAMP信号通路、调控PPAR信号通路等诸多途径有关。

【关键词】 祛腐中药 慢性创面 外用

Application and Thinking of Remove Rot of Chinese Medicine in Treating Chronic Wounds/WANG Haibo， LI Xufeng， MIAO Dongchu. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： -180

[Abstract] Chronic wounds have the characteristics of complex etiology， difficult treatment， disability rate and high mortality. Traditional Chinese medicine treatment has the advantages of exact curative effect， safe and reliable. In particular， Chinese medicine for removing corruption plays an important role in the treatment process. External ointments and lotions can be locally targeted administration， side effects are small， the obvious advantages of the role of anti-corruption muscle， it’s mechanism may be related to the enhancement of the lysosome activity of the body and local macrophages， the enhancement of oxygen metabolism of active cells of wound immune cells， the improvement of wound microcirculation， the regulation of wound pH to regulate substance P metabolism， the regulation of cAMP signaling pathway， and the regulation of PPAR signaling pathway.

[Key words] Chinese medicine for dispelling rot Chronic wounds External use

First-author’s address： Jilin People’s Hospital， Jilin Province， Jilin 132000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.042

慢性创面，又称慢性难愈性创面，是指因外界或内在因素导致创面在1个月内不能通过正常有序的愈合程序修复而愈合的创面，主要包括糖尿病足溃疡、压力性损伤、动静脉性溃疡、创伤性溃疡、感染性溃疡等[1]。创面愈合过程包括连续动态的炎症反应、細胞增殖及重塑三个阶段，受多种因素影响[2]。

慢性创面具有病因复杂、发病机制不明、治疗难度大、致残率及病死率高等特点，给患者带来极大经济及心理负担[2]，慢性创面因愈合过程中炎症反应、细胞增殖、细胞重塑受到多种因素影响而不能进入正常正常愈合程序，其中包括感染、坏死组织附着、血运情况等。清创、抗感染治疗、手术修复治疗、营养支持治疗等治疗方案是治疗慢性创面的主要策略，但由于细菌耐药性、坏死组织清除率、正常组织损伤等情况，临床疗效并不令人满意。

中医药治疗本病历史悠久，疗效确切，具有祛除坏死组织、抑制细菌、创建利于创面修复的微环境、提高愈合能力的作用，舒筋通络、扶正驱邪，具有多成分协同起效的作用特点。

本文从慢性创面的中医认识、中药及复方制剂祛腐作用、中药外用治疗机制3个方面综述了中药外用制剂治疗慢性创面的最新进展，以及临床应用中遇到的问题及解决方案。

1 慢性创面的中医认识

中医学并无慢性创面、慢性难愈性创面的病名，综合总结其病因、症状、临床特点等因素，属于中医学中“疮疡”“溃疡”“席疮”“顽疮”和“臁疮”的范畴。中医认为，慢性创面的主要病机是久病正虚，正气不足不能正常运行气血，致使经络不通，气血瘀滞，进而发生肌肤失养，化腐致损;或诊疗不当，复染邪毒，邪气亢胜，正不御邪，致使机体难以生肌长肉、推陈出新而迁延不愈[3-5]。如《医学入门·痈疽总论》记载：“疮口不敛，由于肌肉不生;肌肉不生，由于腐肉不去”，创面是否生长于腐肉关系密切，此处腐肉与临床中坏死组织关系密切，坏死组织是否能安全、有效、及时清除是创面修复的关键;《外科理例》也对脾胃、气血与生肌的作用进行了阐述：“生肌之法，当先理脾胃……助气血为主，则肌肉自生”。“脾胃”为后天之本，脾胃功能正常，气血充足，是创面生长的必要因素之一。

对于中药外用治疗创面的使用机理，中医有“祛腐生肌”“偎脓长肉”之说，如《薛己医案》所讲“大凡痈疽溃后，腐肉凝滞必取之，乃推陈致新之意”;《医宗金鉴》中提及“腐者，坏肉也。诸书云：腐不去则新肉不生，盖以腐能浸淫好肉也;……盖去腐之药，乃疡科之要药也”。“腐”即坏死或失活组织，“肌”是新生组织及肉芽组织，“脓”是细菌感染的产物，含有大量白细胞等炎症细胞和各种生长因子。临床可结合外用药抑制细菌感染和生长，为创面愈合提供湿润的生长环境，促进细胞增殖和组织重塑[2]。

2 外用中药复方

2.1 祛腐生肌膏 祛腐生肌膏药方源自《圣济总录》，主要成分包括当归，生地，白芷，紫草，血竭，炉甘石，乳香，没药，麻油等，上药制成细末，合以麻油制成膏剂。朱曦[6]的临床研究发现，祛腐生肌膏结合清创术可明显缩短皮肤缺损创面愈合时间，提高创面愈合率，同时未见不良反应及并发症发生。方中君药为紫草、血竭：紫草甘寒清热凉血，活血解毒，血竭甘平活血定痛，化瘀止血，生肌敛疮;臣药为白芷、炉甘石、乳香、没药，共奏散瘀活血止痛、消肿排脓、敛疮的作用;佐药为当归，以补血兼活血止痛，扶正兼补虚之效。使药为甘草，取少量以清热解毒止痛，调和诸药。上述诸药配伍，共奏提脓祛腐、解毒活血、升肌收敛的功效，符合祛腐生肌药的治疗原则[6]。

祛腐生肌膏中应用麻油调制，即可保证给药浓度，又可减少机械摩擦及局部皮肤刺激，同时符合“煨脓长肉”原则，创造创面湿润环境，促进肉芽组织生长。腐肉牢固不去，新肉不长，祛腐生肌膏充分发挥祛腐生肌的作用，湿润的微环境又可促进坏死组织液化，渗出液渗出，即中医所谓的“载邪外出”，促进创面的愈合。

2.2 祛腐生新散 祛腐生新散组成：黄芪20 g，黄柏10 g，白芨20 g，滑石粉15 g，乳香15 g，当归20 g，五倍子15 g，煅炉甘石粉15 g，珍珠粉3 g，苍术10 g。制作方法：上述诸药研粉，适量敷于创面，祛腐生新散厚度2 mm，每隔2～3 d更换1次。

程雪燕等[7]对150例糖尿病足溃疡患者应用祛腐生新散结合负压封闭引流术治疗，经20 d治疗后血清炎症指标、创面观察指标明显优于祛腐生肌组及单纯负压封闭引流组：TNF-α为（23.24±3.22）ng/L VS（26.92±3.91）ng/L VS（28.15±3.74）ng/L、CRP为（35.28±5.67）mg/L VS（42.78±4.25）mg/L VS（43.24±3.22）mg/L、IL-6为（27.73±6.55）ng/L VS（36.44±6.89）ng/L VS （37.25±6.92）ng/L及IL-8为（22.52±4.67）ng/L VS（28.79±5.23）ng/L VS（28.55±5.04）ng/L;观察组疼痛评分、创面渗液、肉芽生长、上皮组织生长及创面愈合痊愈时间均明显优于其他两组。祛腐生新散以祛腐生新为原则，家用活血化瘀止痛中药，共奏活血化瘀、解毒生肌、消炎止痛作用。

2.3 祛腐生肌膏纱条 祛腐生肌膏以解毒利湿、益气通络、祛腐生肌为原则，药物组成包括黄柏、苦参各30 g，全蝎40 g，血竭、甘草、制大黄各10 g，蜈蚣3条，黄芪15 g，冰片6 g，凡士林400 g。祛腐生肌膏制作方法：将凡士林溶化，将上述诸药放入煎枯，温后入血竭、冰片，凉后成膏，再将纱条均匀沾油膏高温消毒后备用。郎彦波等[8]将60例糖尿病足湿性坏疽患者随机分为治疗组（祛腐生肌膏联合超声波冲洗）和对照组（湿润烧伤膏联合超声波冲洗），经治疗后症状体征（创面颜色、分泌物气味、分泌物状态、分泌物数量、肉芽数量、创周颜色、肤温、创周肿胀、局部疼痛）等指标治疗组明显优于对照组。祛腐生肌膏功效为解毒活血、除湿止痛，方中以黄柏、全蝎为君药，臣以苦参、制大黄、蜈蚣、血竭，佐以黄芪、冰片，使以甘草调和诸药[9]。郎彦波等[8]的研究中采用独特的中药贴敷治疗方案，有助于将中药有效成分充分作用于创面，同时形成薄膜起到屏障作用，进而发挥控制感染、减少渗出，达到促进创面愈合的作用。

2.4 分期论治组方 高明跃等[10]将75例下肢慢性溃疡患者随机数字表法分为对照组37例及治疗组38例，治疗组根据不同分期给予中医辨证论治，对照组给予凡士林联合康复新液外用治疗。经治疗8周后结果显示：虽然8周后总有效率、创面缩小率无明显差异，但治疗组患者在第2、4/6周创面缩小率明显优于对照组，治疗四周时肉芽组织血红蛋白（Hb）、羟脯氨酸（HYP）优于对照组。高明跃等[10]认为慢性下肢溃疡属中医臁疮、裤口毒等范畴，病机为先天禀賦不足，素体正气不足复感邪气而致瘀，肌肤失养而致皮肤腐坏;如瘀血日久化热，热盛肉腐致皮肤破损坏死，愈合时间较长。根据该病因病机高明跃将治疗慢性创面治疗方案分为祛腐阶段及生肌阶段两部分，祛腐阶段药用：玄明粉45 g，土槿皮、白头翁、马齿苋各30 g，黄连、黄柏、红花各15 g，加水煎煮后熏洗患处;再以九一丹（生石膏9分，白降丹1分研末）均匀撒患处，用纱布缠缚。生肌阶段药用：生黄芪、丹参各30 g，当归、红花、乳香、没药、桂枝、黄连、制大黄各15 g，儿茶18 g，玄明粉45 g。加水煎煮后熏洗患处，再以生肌散（制炉甘石15 g，滴乳石、血珀各9 g，滑石30 g，朱砂3 g，冰片0.3 g研末）均匀撒患处，用纱布缠缚。8周为1个疗程。

分期论治符合中医学“整体思维、辨证论治”的辩证思维模式，应结合溃疡创面具体情况选择不同药物，不能一概而论。在早期祛腐阶段，因热盛肉腐、腐肉附着新肉不能长出，则采用土槿皮、玄明粉、黄连、马齿苋、白头翁、黄柏等药物清热解毒利湿、活血化瘀，联合九一丹提脓祛腐。在溃疡创面进入生肌阶段后，因正气不足、不能托毒外出，新肉因无气血滋养而生长缓慢，选用生黄芪、当归、红花、乳香、没药、桂枝、丹参等补气、活血化瘀、温通经脉以促进肉芽组织生长，配合生肌散加强生肌作用。

2.5 金榆敛疮膏 金榆敛疮膏药物组成包括：地榆、血竭、蒲黄、金箔、黄芩、炒当归、紫草、苏木、红花、青黛、紫丹参、生姜、乳香、莪术油、茶油等。金榆敛疮膏由江苏省中医药研究院制剂室制备。上述组成药物按10倍清水量，煎煮1 h，过滤后浓缩至相对密度1.2，取生姜浆加金箔、血竭、乳香、青黛粉混合莪术油、茶油，再次浓缩成膏，即得，固定标准为：每1 mL金榆敛疮膏浸膏含生药量为2.8 g。

王琪等[11]的临床研究结果显示：金榆敛疮膏（2 g/cm2，无菌纱布固定）用于治疗重症心力衰竭患者压力性损伤（PI）与对照组（美皮康银离子敷料，瑞典）比较，可明显降低Ⅰ期压力性损伤患者进展为Ⅱ、Ⅲ期压力性损伤的比例，提高Ⅱ、Ⅲ期压力性损伤患者治疗21 d的总有效率，同时患者创面PUSH评分和VAS疼痛评分也明显优于对照组;实验室检查方面，血清IL-6、hs-CRP和NT-ProBNP水平亦明显优于对照组。该临床研究根据压力性损伤分期不同、损伤程度不同，提出了不同的换药频率：Ⅰ、Ⅱ期PI创面换药频率为1次/2 d，Ⅲ期PI创面1次/ d，并充分发挥中医学因人因地制宜的优势，根据渗液情况及时调整换药时间，直至创面愈合。

2.6 湿润烧伤膏 美宝湿润烧伤膏是为数不多的已通过国家认证的可用于治疗烧伤等急慢性创面的中医药制剂（生产厂家：汕头市美宝制药有限公司，批准文号：国药准字Z20000004）。其药物组成包括黄芩、黄连、黄柏、粟壳、地龙等。黎海[12]的临床研究结果证实：湿润烧伤膏联合自拟中药汤剂与常规碘伏消毒换药相比，可明显提高创面愈合总有效率，降低局部VAS疼痛评分，提高疗效。黎海[12]认为，湿润烧伤膏应用厚度应控制在1～2 mm，然后用凡士林纱布覆盖患处以保证创面湿润，防止膏剂充分覆盖创面;换药频率为3次/d，换药频率增加可保证中药的有效浓度、促进创面愈合。植物性油剂会在创面形成一层保护性薄膜，保护创面新形成的肉芽组织及神经末梢，从而达到缓解疼痛、改善立毛肌痉挛、促进创面肉芽组织形成的作用;湿润烧伤膏具有破坏细菌生存环境、诱导变异的作用，从而控制细菌感染、避免感染加重，并形成物理性阻隔控制创面感染。

基因层面的基础研究也证实：湿润烧伤膏可上调创面组织中VEGF、bFGF的表达水平[13]，刺激并增强创面肉芽组织中VEGF、bFGF、EGF基因表达，同时可提高成纤维细胞及血管内皮细胞的增殖分化能力，进而加快创面肉芽组织生长速率，促进创面愈合[14]。

3 外洗中药复方

3.1 疮疡外洗方 刘一超[15]总结崔公让教授治疗下肢静脉性溃疡（臁疮）的临床经验，并利用疮疡外洗方治疗臁疮慢性创面的临床研究结果证实：疮疡外洗方的种有效率为73.33%～93.33%。疮疡外洗方药物组成包括石榴皮、黄柏、艾叶、白矾、椿银皮各60 g，水煎至800 mL进行创面熏洗，随后用无菌纱布覆盖，每2日换药1次。1周为一个疗程，连续用药2个疗程。

崔公让教授认为下肢静脉性溃疡（臁疮）以基本病机为本虚标实，关键在于“湿”“热”互结发病。根据病因病机、临床症状可将病程归纳为急性期、慢性期，立足于“外治之理即内治之理，外治之法即内治之法”，治理疮疡外洗方治疗本病[16]。方中石榴皮止血止泻、驱虫，白矾解毒、止血、涩肠止泻，黄柏清热燥湿、泻火解毒，椿银皮祛风解表、消热利湿，艾叶温经止血、祛湿止痒。诸药合用，具有消热利湿、解毒敛疮的功效。现代药理研究显示，煎剂石榴皮能够抑制细菌、真菌及病毒。白矾作用于创面具有凝固蛋白并形成保护膜，发挥收敛、消炎、防腐的作用[17]。

3.2 柏藤洗液 喻杉等[17]治疗110例慢性难愈性创面患者的临床观察发现：柏藤洗剂在治疗后7、14、21 d的创面转阴率、创面愈合率均优于对照组;两组在7 d时创面肉芽积分大致相同，但治疗后14、21 d时黄柏洗剂组患者创面肉芽组织生长情况明显优于对照组;同时黄柏洗剂组患者总疗效优于对照组。在治疗过程中无不良事件发生。

柏藤洗液药物组成包括：忍冬藤、白术、黄柏、黄芪、当归，按照5︰2：5︰3︰1的比例，采用煎药机先武火煮开后以文火煎煮，药液经过滤、灭菌后装入真空袋后进行创面冲洗。柏藤洗液每日冲洗换药1次，连续观察3周。

3.3 活血止痛方洗剂 李恒等[18]对85例糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）患者进行临床观察发现，活血止痛洗剂联合通络疽愈方与对照组（常规治疗组）相比，临床有效率明显优于对照组（88.37% VS 76.19%），同时临床中医证候积分、创面深度均有明显降低;血清WBC、NE%、TXB2、CRP、纤维蛋白原具有明显降低，血清中VEGF、EGF、bFGF升高均优于对照组;血清IL-1含量在治疗2周时升高，治疗4周时降低，但均低于对照组。活血止痛方洗剂药物组成组成包括：红花、没药、川牛膝、姜黄、海桐皮、羌活、土茯苓、当归、乳香、元胡、苏木、透骨草、威灵仙、羌活、白芷各30 g，白及10 g，粉碎后水煎，37 ℃双足浸泡，共计30 min。

3.4 生肌化瘀方 中医外科名家唐汉钧教授认为，下肢慢性溃疡的病机特点即“虚”“瘀”为本，“邪”“腐”为标，本虚标实、虚实夹杂[19]。生肌化瘀方药物组成包括黄芪、珍珠粉、丹参、紫草、白芷、炉甘石、生大黄、血竭组成，具有活血消癥、祛瘀生肌的功效。次方以黄芪益气扶正，以白芷、珍珠粉、紫草、炉甘石脱毒生肌敛疮，以丹参、血竭、生大黄共奏化瘀行血之功。共同体现了“化瘀利于生肌、生肌不致成瘢”的学术思想[19-21]。

3.5 消渴洗剂 消渴洗剂的药物组成包括：苦参、白芷、蛇床子、白及、大黄30 g、地肤子各30 g，石菖蒲20 g[22]。崔邦胜等采用消渴洗剂治疗慢性足部溃疡创面，与对照组高锰酸钾外洗（0.1 g高锰酸钾+4 000 mL 40 ℃温水）相比，总有效率明显提高（85% VS 65%），同时可降低血清中炎症指标IL-1、IL-6的表达，降低局部组织中TNF-α的表达。

4 思考

4.1 祛腐药物作用原理 早在1990年刘建青经总结发现：外用中药治疗体表溃疡作用机理与提高局部免疫力、直接抑菌杀菌、抗炎、促进创面组织再生、改善局部血液循环等作用有关[23]。现有研究证实，上述作用与调节创面多种细胞及细胞生长因子间交互作用、加强创面免疫细胞活性细胞氧代谢、改善创面微循环、调节创面pH值等诸多途径有关[24]。

祛腐生肌药物作用于局部创面，可主动改善创面周围微环境，有效促进创面愈合。外洗制剂通过泡洗的方式具有软化腐肉组织、加快腐肉脱落的作用，同时创造湿性愈合环境，提供肉芽组织生长良好环境，促进肉芽组织生长[22]。动物实验研究证实，祛腐生肌药物发挥作用的机理可能与增强机体及局部巨噬细胞溶酶体活性、促进创面细胞凋亡，从而加速腐肉脱落、机体细胞清理的过程[23]。

4.2 作用靶点及网络药理学研究 网络药理学研究证实：生肌化瘀方的基因本体（gene ontology，GO）功能主要涉及代谢、跨膜转运、γ-氨基丁酸信号途径、炎症反应的负性调节等，京都基因与基因组百科全书KEGG 通路主要涉及代谢途径、甾体激素生物合成、氮代谢、cAMP信号通路、氧化磷酸化、胰岛素抵抗、抗生素的生物合成、碳代謝、PPAR信号通路、胰岛素信号通路等。中药生肌作用可能通过多种成分和多个靶点对慢性皮肤溃疡发挥治疗作用[24]。

4.3 中药外用的毒性 以含汞中药为例，含汞中药除具有抑菌、抗炎、消肿止痛作用外，还可以解决创面局部微循环状态、促进内皮细胞增殖、调节生长因子含量等作用;常用于慢性感染性创面及术后非无菌创面;还可以根据不同的偏重调整含汞药物用量，起到祛腐、生肌收敛等作用[25];慢性汞中毒是含汞中药常见不良反应，表现为恶心、胸闷、乏力、咽喉肿痛、口腔溃疡、出血、精神障碍等症状，甚至出现肾及多脏器功能衰竭等严重并发症。但以《中国药典》为依据，严格控制用药剂量，掌握给药方法及给药途径，可有效避免含汞中药不良反应。如朱红高纱条生药含量1.7，3.4 mg/cm2，红升丹每次0.05～0.3 g隔日外用，7 d后未造成血汞、尿汞升高[26]。外用含汞中药应关注创面面积、用药时间、药物中含汞量对创面疗效的影响，可有效提高疗效、降低并发症发生率[27]。

王成等[28]报道了一例长期应用汞中药散剂致中毒患者，其使用时间长达19年，3 d/次，0.3 g/次，中毒表现主要包括脑衰弱综合征，口腔-牙龈炎表现、尿汞增高（符合卫生部颁布的职业性汞中毒诊断标准：轻度慢性汞中毒）[29]。红粉是水银、白矾、硝石或水银+硫酸通过化学反应而成的红氧化汞（HgO），具有显著的拔毒、除脓、祛腐、生肌的作用，主要用于溃疡创面的治疗。大毒中药多具有药效强烈、用药安全范围小、不良反应剧烈等特点。但中医理论充分发挥其“因药为能”及其“以毒显效”的作用特点，该类中药在临床外用中会出现局部灼烧感、蚁行感，麻、痒或微痛等症状，均以常规反应，在能耐受的情况下可不采取特别处理。在减毒增效方面，严格控制用药时间、控制总用药量、利用凡士林作为赋形剂等措施，可有效减轻红粉等有毒中药外用是毒副反应[30]。

4.4 外用药物与P物质 P物质是一种由外周感觉神经释放的神经肽类物质，主要来源于感觉神经末梢，收到刺激可逆向释放进入局部组织。其中神经激肽-1受体（neurokinin-1 recepter，NK-1R）是親和力最高的受体，可通过P物质/NK-1R信号通路街道多种免疫细胞产生炎症反应，在伤口愈合过程中起到重要作用[31-32]。

现有研究证实：龙血竭可促进糖尿病创面愈合，其中P物质表达呈现升高状态;张宪发等[33]在对大鼠难愈性创面模型的动物实验中，中药复方紫归长皮软膏可促进创面局部P物质分泌及表达，对创面再生具有调节作用[34]。玉红膏也能促进大鼠模型创面愈合过程中P物质的分泌和促进神经纤维再生[35-36]。P物质能参与局部组织感觉神经修复，促进创面修复，可作为中医药治疗急慢性创面的新的靶点。

4.5 外用中药作用靶点不确切 中药外用制剂治疗急慢性创面具有历史悠久、疗效确切、安全可靠等优点，但因药物组成复杂、制备工艺繁琐、作用靶点不确切的等问题，致使临床实验设计困难，具有说服力的大样本量随机对照试验数据较少。所以如何提高临床试验数据质量、创建中医药的试验数据采集方案及平台是进一步研究的重点。

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（收稿日期：2021-11-02） （本文编辑：田婧）