房水ES、VEGF和PDGF水平与2型糖尿病合并白内障术后黄斑水肿的临床研究

江 立

上海市虹口区江湾医院眼科，上海 200434

白内障是2型糖尿病的常见并发症，与无糖尿病患者比较，2型糖尿病患者出现白内障的时间更早，病情发展更快，严重影响患者的生活质量[1]。临床上常常以手术治疗为主，但术后患者好发黄斑水肿等并发症，严重时会造成视力损伤，甚至有致盲的可能性[2]。因此，早期对黄斑水肿进行诊断，早期干预治疗是提高视力的关键。荧光素眼底血管造影是诊断黄斑水肿的经典方法，但由于该方法属于有创操作，对于合并心肾功能疾病的患者无法进行检查，且有过敏的可能性，使其在临床上的使用存在一定的局限性[3-4]。通过无创检查方法协助诊断和评估白内障术后黄斑水肿，已经成为眼科医生关注的焦点之一。房水中内皮抑制素(ES)、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)被证实与术后黄斑水肿具有一定的关联[5-7]，本研究拟探讨房水ES、VEGF和PDGF水平检测是否对黄斑水肿的诊断有帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年12月在本院诊断为2型糖尿病合并白内障的136例患者(136眼)作为研究对象，均行白内障超声乳化联合人工晶体植入术治疗。根据术后是否发生黄斑水肿分为黄斑水肿组(31例)和无黄斑水肿组(105例)。根据黄斑水肿的严重程度又分为轻度(12例)、中度(10例)和重度(9例)。所有患者均知情同意并签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过。纳入标准：均符合2型糖尿病合并白内障诊断标准，并且均有手术指征；手术均顺利，无影响视力的严重并发症；血糖水平控制平稳，术前未发现糖尿病视网膜病变。排除标准：术前已经有糖尿病性黄斑水肿；既往有相关手术史；合并青光眼和视神经性病变；合并凝血和其他感染性病变；智力下降或精神性疾病。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 手术均由同一名有丰富经验的医生完成，术前30 min患眼滴盐酸奥布卡因滴眼液进行表面麻醉，然后消毒铺巾。在颞侧的角膜做一透明角膜辅助切口，在颞上方或鼻上方做一辅助切口，用黏弹剂有利于环形撕囊和水分离，再将晶状体核进行超声乳化，将皮质予以清除，后囊予以抛光，将人工晶状体放置在囊袋中，并用平衡液冲洗前囊，水封闭切口。

1.2.2 黄斑水肿严重程度分类 根据文献[8]的标准进行严重程度分类：轻度黄斑水肿表现为后极部视网膜有一定程度增厚和硬性渗出，离黄斑中心区域较远；中度黄斑水肿表现为后极部视网膜有一定程度增厚和硬性渗出，与黄斑中心区域接近但未累及；重度黄斑水肿表现为视网膜增厚及硬性渗出，累及黄斑中心。

1.2.3 房水抽取和检测 术中采用1 mL注射器在瞳孔中央区抽取房水0.1～0.2 mL，术后4周患者表面局部麻醉后，清洁结膜囊后，用1 mL注射器穿刺抽取前房房水约0.1 mL。抽取的房水采用1 500 r/min离心10 min后，置于-80 ℃冰箱待测。糖化血红蛋白采用乳胶凝集反应检测，房水ES、VEGF和PDGF水平采用酶联免疫吸附试验检测，所有试剂盒均购于R&D公司，严格按照试剂盒说明书执行。

1.3 观察指标 观察2型糖尿病合并白内障术后4周发生黄斑水肿的单因素和多因素指标，观察白内障术前和术后4周房水ES、VEGF和PDGF水平的变化情况，以及术后4周房水ES、VEGF和PDGF水平与黄斑水肿严重程度及指标之间的相关性。

2 结 果

2.1 两组患者白内障术后发生黄斑水肿的单因素比较 两组患者糖化血红蛋白水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、合并高血压、合并高血脂、白内障病程、术眼侧别和空腹血糖水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者白内障术后发生黄斑水肿的单因素比较(n/n或

组别n年龄(岁)体质量指数(kg/m2)糖尿病病程(年)白内障病程(年)糖化血红蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)黄斑水肿组3154.87±5.3822.43±2.178.20±2.645.21±2.117.22±1.258.17±2.73无黄斑水肿组10553.73±4.8722.78±1.836.29±2.285.37±1.936.47±1.227.82±2.32χ2/t1.1180.8963.9430.3973.0010.708P0.2670.372<0.0010.6920.0030.480

2.2 两组患者白内障术前、术后4周房水ES、VEGF和PDGF水平比较 两组患者术前房水ES、VEGF和PDGF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；术后4周，黄斑水肿组患者房水ES水平与术前和无黄斑水肿组比较均明显降低，而房水VEGF和PDGF水平与术前和无黄斑水肿组比较均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者白内障术前、术后4周房水ES、VEGF和PDGF水平比较

2.3 2型糖尿病合并白内障术后多因素分析 将上述单因素，以及术前、术后4周房水ES、VEGF和PDGF水平进行单因素线性分析后，筛选出差异有统计学意义的指标作为因变量，以术后发生黄斑水肿作为自变量，然后构建多因素Logistic回归模型结果显示，糖尿病病程与白内障术后发生黄斑水肿无明显关系(P>0.05)；而糖化血红蛋白，术后4周房水ES、VEGF和PDGF水平是白内障术后发生黄斑水肿的影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 2型糖尿病合并白内障术后多因素分析

2.4 轻、中、重度黄斑水肿患者房水ES、VEGF和PDGF水平比较 2型糖尿病合并白内障术后4周房水ES水平随黄斑水肿严重程度升高而降低，而房水VEGF和PDGF水平随黄斑水肿严重程度升高而升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 轻、中、重度黄斑水肿患者房水ES、VEGF和PDGF水平比较

2.5 房水ES、VEGF和PDGF水平预测2型糖尿病合并白内障术后发生黄斑水肿的诊断效能 白内障术后4周房水ES、VEGF和PDGF水平预测2型糖尿病合并白内障术后发生黄斑水肿有较高的诊断效能，3项指标联合检测的灵敏度为80.6%，特异度为93.3%，受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.923，均明显高于ES(Z=3.694，P<0.05)、VEGF(Z=2.203，P<0.05)和PDGF(Z=2.807，P<0.05)单项检测，而3项指标之间的AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5、图1。

图1 房水ES、VEGF和PDGF联合检测预测2型糖尿病合并白内障术后发生黄斑水肿的ROC曲线

表5 房水ES、VEGF和PDGF水平预测2型糖尿病合并白内障术后发生黄斑水肿的诊断效能

2.6 2型糖尿病白内障术后房水ES、VEGF和PDGF相关性分析 2型糖尿病白内障术后4周房水ES水平与VEGF和PDGF水平均呈负相关r=-0.642、-0.573，P<0.05)，而房水VEGF水平与PDGF水平呈正相关(r=0.724，P<0.05)。

3 讨 论

我国糖尿病发病率呈逐年增高趋势，以2型糖尿病患者为主，其主要表现为全身代谢性疾病，往往存在多种并发症。有研究显示，糖尿病患者发生白内障的风险是无糖尿病患者的2～4倍，动物实验证实高血糖能够导致白内障发生[2]。糖尿病患者由于机体胰岛素缺乏，导致机体血糖浓缩其水平升高，促进眼内房水渗透压升高，晶状体纤维出现肿胀、断裂和崩解，最终导致晶状体出现完全浑浊[9]。目前白内障尚无有效的治疗药物，手术是治疗白内障最有效的手段。在对糖尿病合并白内障患者的研究中发现，手术后患者会出现比较严重的炎性反应，促进视网膜病变发生，术后黄斑水肿是主要并发症之一，其发生率达20%～50%[10]。黄斑水肿引起2型糖尿病合并白内障患者术后视力迅速下降，严重影响患者视力水平和生活质量，炎症因子水平升高导致血-房水屏障、血-视网膜屏障发生破坏，导致术后黄斑水肿发生[11]。临床上黄斑水肿是术后最难评估的并发症，并且发病也比较隐蔽，往往缺乏有效的检测手段。荧光造影是一种有创检查方法，部分患者会出现过敏等反应，故并不适合所有患者，因此，寻找简单、易行和无创的检测方法非常必要。本研究对发生黄斑水肿的指标进行单因素分析发现，白内障术后发生黄斑水肿与糖尿病病程和糖化血红蛋白水平有关，而与性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、合并高血压、合并高血脂、白内障病程、术眼侧别和空腹血糖水平无明显相关性。本研究还发现，术后4周黄斑水肿组患者房水ES水平与术前和无黄斑水肿组比较均明显降低，而VEGF和PDGF水平与术前和无黄斑水肿组比较均明显升高，说明房水ES、VEGF和PDGF水平与2型糖尿病合并白内障术后发生黄斑水肿有重要联系。为了进一步分析影响2型糖尿病合并白内障术后的影响因素，进行多因素Logistic回归分析发现，糖化血红蛋白，术后4周房水ES、VEGF和PDGF水平是白内障术后发生黄斑水肿的影响因素。

本研究发现，房水ES水平随白内障术后黄斑水肿严重程度升高而降低，说明房水ES水平降低，术后黄斑水肿就越严重。而VEGF水平随黄斑水肿严重程度升高而升高，说明VEGF水平是判断术后黄斑严重程度的指标。本研究发现，房水ES截断值为124.23 ng/L时，在预测白内障术后发生黄斑水肿的灵敏度为93.5%，特异度为57.1%，AUC为0.756，说明房水ES水平预测白内障术后发生黄斑水肿有一定的诊断效能。而房水VEGF截断值为189.16 ng/L时，在预测白内障术后发生黄斑水肿的灵敏度为87.1%，特异度为71.4%，AUC为0.857，说明房水VEGF水平预测白内障术后发生黄斑水肿有较高的诊断效能。现已知房水ES是胶原蛋白质的降解产物，具有很强的抗血管生成作用，正常情况下玻璃体腔内细胞外基质中含有多种抗血管生成成分，病理条件下会出现ES水平降低[12]。而VEGF等促血管生成表达水平增加，导致维持血管生成稳态被打破，最终导致病理性血管增生，促进炎性反应，使血-视网膜屏障破坏，导致血管通透性增加，促进黄斑水肿形成[13]。有研究证实，ES可以抑制VEGF表达，利用不同载体介导ES基因治疗视网膜新生血管疾病取得了一定进展，如腺病毒介导的ES眼内注射能够明显抑制VEGF表达，从而抑制新生血管形成[14]。动物实验证实，通过视网膜下注射他莫昔芬增加眼内ES水平，从而抑制VEGF表达，引起视网膜渗漏，而小鼠玻璃腔内注射ES可以明显抑制VEGF表达，从而抑制视网膜新生血管形成，减少黄斑水肿形成[15]。PDGF水平随着2型糖尿病合并白内障术后发生黄斑水肿严重程度升高而升高，说明房水PDGF水平是判断术后黄斑水肿严重程度的指标。当PDGF截断值为76.46 μg/L时，预测2型糖尿病合并白内障术后发生黄斑水肿的灵敏度为77.4%，特异度为73.3%，AUC为0.784，说明房水PDGF水平预测白内障术后发生黄斑水肿有较高的诊断效能。PDGF是一种多肽，具有促进有丝分裂、细胞趋化和血管收缩的作用，广泛存在于增生性视网膜病变的纤维膜上，由多种细胞刺激产生，促进细胞外基质集聚，诱导细胞增生和单核-巨噬细胞浸润，促进血管通透性增加[16]。本研究显示，房水ES、VEGF和PDGF联合检测预测2型糖尿病合并白内障术后发生黄斑水肿有更高的诊断效能，其灵敏度为80.6%，特异度为93.3%，AUC为0.923，明显高于房水ES、VEGF和PDGF单项检测的诊断效能，说明3项指标之间存在某种互补性。本研究发现，2型糖尿病合并白内障术后4周房水ES水平与VEGF和PDGF水平均呈负相关，而房水VEGF水平与PDGF水平呈正相关，说明3项指标具有一定的相关性，其确切机制仍需进一步研究。

总之，房水ES、VEGF和PDGF联合检测预测术后发生黄斑水肿有较高的诊断效能，是白内障术后发生黄斑水肿的影响因素。