糖尿病足风险预测模型的构建与验证

谢晓冉，徐蓉，张静，陶静，边旭娜，高莲莲，欧阳兰欣，3

糖尿病足是2型糖尿病患者最严重的慢性并发症之一，是导致非创伤性下肢截肢的最主要原因[1]。约有25%的糖尿病患者会发生足溃疡[2]。Lipsky等[3]发现，糖尿病足患者的截肢率高达23%。在中国，糖尿病患者截肢后5年内病死率接近40%[4]。糖尿病足不仅严重影响患者的生存质量，还增加患者家庭的经济压力[5]。我国一项研究显示，糖尿病足患者每次平均住院费用为17 183元[6]。因此，早期识别糖尿病足高危人群，尽早启动针对性护理干预至关重要。疾病风险预测模型通过定量分析的方法，可以计算特定终点事件的发生概率[7]。糖尿病足风险预测模型可以帮助医护人员识别高危患者，为不同风险的患者设计个性化干预方案，从而减轻过度筛查的社会负担和费用，同时避免筛查不足所带来的风险[8]。国外有研究构建了糖尿病足风险预测模型，但偏倚风险较高[9]，而国内相关研究暂无，缺乏能够指导我国临床实践的模型。因此，本研究通过分析2型糖尿病患者糖尿病足的危险因素，建立2型糖尿病患者糖尿病足风险预测的列线图模型并进行外部验证，旨在为临床提供简单可行的预测工具。

1 对象与方法

1.1对象 本研究为回顾性研究，选取2018年3月至2020年3月华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科住院的2型糖尿病患者作为开发模型的研究对象。纳入标准：年龄≥18岁；符合2型糖尿病诊断标准[10]。排除标准：放弃治疗自动出院；发生糖尿病急性并发症。按照同样的方法收集2020年4～12月于同一医院内分泌科住院的2型糖尿病患者资料用于外部验证。本研究通过医院伦理委员会批准(TJ-IRB20210833)。

本研究共有30个候选预测变量，根据多变量预测模型透明报告(Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis，TRIPOD)[11]中关于样本量的要求：阳性结局事件数是候选预测变量个数的10倍以上，即本模型开发至少需要300个糖尿病足结局事件。

1.2方法

1.2.1临床资料收集方法 结合课题组前期总结出的糖尿病足发病风险筛查和评估的最佳证据[12]，系统分析已有模型所包含的预测变量[9]，并咨询糖尿病护理领域专家，初步拟定2型糖尿病患者糖尿病足风险预测模型的候选预测变量，设计出本研究的临床资料收集表。包括①一般资料：性别、年龄、文化程度、糖尿病病程、溃疡史或截肢史、吸烟史、饮酒史、冠心病史、脑血管病史、高血压史、视网膜病变史、降糖方案、体重指数。②实验室指标：空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿白蛋白/肌酐比值、肾小球滤过率。③周围神经病变和周围血管病变检查：保护性感觉功能检查(单丝试验)、震动感觉阈值、间歇性跛行、足背动脉搏动、踝肱指数、下肢静脉病变检查。④足部检查：足部皮肤异常变化、足部真菌感染、足部畸形。本研究通过医院的数字化病案系统收集数据，由2名经过培训、具有硕士学历的研究者共同录入数据。分别调取2018年3月至2020年3月、2020年4～12月于内分泌科住院的所有国际疾病分类编码为E11(即非胰岛素依赖型糖尿病)的患者数据，回顾电子病历时，出院诊断中如出现与糖尿病足有关的诊断则认定出现结局事件。录入完毕后随机抽取5%的患者资料进行复核，确保数据准确无误。住院≥2次的患者选择首次住院的信息；连续变量如有多次测量结果取第1次测量值记录，缺失比例≥30%的变量(尿白蛋白/肌酐比值)被剔除。

1.2.2指标定义 本研究的结局事件为是否患糖尿病足，糖尿病足的诊断依据国际糖尿病足工作组发布的诊断标准[13]。足部皮肤变化包括干燥、变色、硬结、水肿[14]，足部畸形定义为足部结构和(或)形状的异常变化，如跑母外翻、跖骨头突出、弓形足、扁平足等[15]。

1.2.3统计学方法 采用EpiData3.1录入数据，数据分析在R4.1.0和SPSS26.0中完成。①变量预处理：使用多重插补法填充缺失值，插补次数为20次；在筛选预测因子之前，使用限制性立方样条图评估连续变量与结局变量之间是否符合线性关系，如符合或近似符合线性关系，则直接进行后续分析；如不符合线性关系，则结合临床意义和限制性立方样条图，将连续变量转换为分类变量。②变量描述：整体符合正态分布的连续变量用均数±标准差描述，组间比较采用t检验；非正态分布的连续变量用中位数和P25、P75表示，组间比较采用秩和检验；分类变量使用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。③拟合预测模型：使用套索算法(Least Absolute Shrin-kage and Selection Operator，LASSO)初步筛选预测因子，为了获得性能良好且简洁的模型，以交叉验证误差在最小误差1个标准差范围内所对应的lambda值作为模型最优惩罚系数。随后，使用向后似然法对LASSO回归筛选出的变量进行多因素logistic回归分析，确定最终的预测因子并构建列线图模型。④模型评价：采用Bootstrap法在开发数据集中进行内部验证，使用时段验证法在外部验证数据集中进行外部验证。使用C统计量评价模型的区分度，绘制受试者工作特征曲线直观地观察模型的预测性能，使用校准图和Brier分数评价模型的校准度。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1患者一般资料 开发数据集共纳入1 527例患者，其中男960例，女567例；年龄18～97(54.89±12.56)岁；体重指数M(P25，P75)为24.16(21.80，26.30)；有吸烟史353例，饮酒史218例；319例(20.89%)患糖尿病足。外部验证数据集共纳入451例患者，男289例，女162例；年龄18～86(54.45±12.47)岁；体重指数M(P25，P75)为24.31(21.80，26.57)；有吸烟史96例，饮酒史58例；71例(15.74%)患糖尿病足。开发数据集组间基线资料比较：①糖尿病病程、空腹血糖、餐后2 h血糖、震动感觉阈值、踝肱指数与结局变量之间呈非线性关系，结合临床意义和限制性立方样条图，将上述变量转化为分类变量进行了重新赋值。②体重指数、吸烟及饮酒史组内比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，有统计学差异的项目见表1、表2。

表1 开发数据集组间基线(计数)资料比较 例

表2 开发数据集组间基线(计量)资料比较

2.2预测因子初步筛选 将所有变量纳入LASSO回归，当lambda取0.017时入选的变量有11个，包括文化程度、溃疡史或截肢史、视网膜病变、注射胰岛素、保护性感觉功能、震动感觉阈值、足背动脉搏动、踝肱指数、足部皮肤异常变化、足部真菌感染和足部畸形。

2.32型糖尿病患者糖尿病足发病风险的多因素分析 以2型糖尿病患者是否发生糖尿病足为因变量(否=0，是=1)，以LASSO回归筛选出的11个变量为自变量纳入logistic回归模型进行多因素分析。结果显示，文化程度(小学及以下=0，中学=1，大专及以上=2)、溃疡史或截肢史(无=0，有=1)、视网膜病变(无=0，有=1)、注射胰岛素(否=0，是=1)、震动感觉阈值(<16 V=0，16～25 V=1，>25 V=2)、足背动脉搏动(正常=0，减弱或消失=1)、足部皮肤异常变化(无=0，有=1)、足部真菌感染(无=0，有=1)、足部畸形(无=0，有=1)是糖尿病足发生的影响因素(自变量均以赋值=0的项目为对照)，结果见表3。

表3 2型糖尿病患者糖尿病足发病风险的多因素logistic回归分析结果

2.4构建2型糖尿病患者糖尿病足风险预测的列线图模型 根据多因素分析结果，最终以文化程度、溃疡史或截肢史、视网膜病变、是否注射胰岛素、震动感觉阈值、足背动脉搏动、足部皮肤异常变化、足部真菌感染和足部畸形为预测因子，以糖尿病足发生为结局事件，重新拟合logistic模型，构建2型糖尿病患者糖尿病足风险预测列线图模型。使用列线图时，将每个预测因子对应的评分相加得到总评分，即可得到预测的糖尿病足发生概率。如某糖尿病患者拥有小学文化程度(37.5分)，既往无溃疡史或截肢史(0分)，有视网膜病变(23.75分)，震动感觉阈值20 V(12.5分)，注射胰岛素(22分)，足背动脉搏动正常(0分)，足部皮肤发生异常变化(70分)，足部无真菌感染(0分)，无足部畸形(0分)，总评分约为37.5+0+23.75+12.5+22+0+70+0+0=165.75分，则预测该患者糖尿病足的发生概率约为70%。2型糖尿病患者糖尿病足风险预测的列线图，见图1。

图1 2型糖尿病患者糖尿病足风险预测列线图

2.5模型的内部验证和外部验证 预测模型的C统计量为0.966(95%CI:0.955～0.977)，采用Bootstrap法重采样100次对模型进行内部验证，模型经重采样后的C统计量为0.963。校准图显示，模型的预测结果和观察结果之间一致性较好。模型的Brier分数为0.052，内部验证后的Brier分数为0.054，提示该模型校准度较好。外部验证结果显示，模型的C统计量为0.928(95%CI：0.883～0.972)，校准图中实际曲线和理想曲线重合度较好，Brier分数为0.051，表明模型有较好的区分度和校准度。

3 讨论

3.12型糖尿病患者糖尿病足的危险因素分析

3.1.1文化程度低、有溃疡史或截肢史、有视网膜病变的糖尿病患者易发生糖尿病足 受教育程度高的患者自我护理能力和自我管理能力强，发生糖尿病足的风险较小[16-17]。在Tai等[18]研究中，59.3%的糖尿病足溃疡患者文化程度为小学及以下。护士在进行健康宣教时，需根据患者文化程度选择合适的方式。对于理解能力较弱的患者，可采取同伴教育、并发症体验等方法[19]。既往有溃疡史或截肢史的患者复发糖尿病足的风险极高，约40%的足溃疡愈合患者在12个月内复发溃疡，60%的患者在3年内复发[5]，且复发后治疗难度增大。医护人员应高度重视此类患者，做好日常的观察和护理。糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一。有研究表明，超过90%的糖尿病足患者并存视网膜病变[20]，两者发病机制均与慢性炎症和微血管病有关[21]。因此，糖尿病患者需积极控制血糖，改善微循环，定期检查眼底。

3.1.2使用胰岛素控制血糖、震动感觉阈值升高、足背动脉搏动减弱或消失的糖尿病患者易发生糖尿病足 使用胰岛素控制血糖的患者胰岛素抵抗程度较严重，血糖控制难度较大。Boyko等[22]和Crawford等[23]研究显示，接受胰岛素治疗的患者比口服降糖药或不用药的患者更容易患足溃疡。本研究结果显示，震动感觉阈值>25 V的患者发生糖尿病足的风险明显升高。这与Young等[24]研究结果相似，震动感觉阈值超过25 V可提示患者为糖尿病足溃疡高危人群。本研究结果显示，足背动脉搏动减弱或消失是糖尿病足的独立危险因素，这与既往研究结果一致[25-26]。Armstrong等[26]研究结果表明，外周足背动脉搏动检查和股动脉杂音听诊在诊断或排除外周动脉疾病方面准确性高达93.8%。在临床工作中，护士可以通过触摸足背动脉搏动来评估患者的血管病变情况，且该方法简单快捷，经济实用。

3.1.3存在足部皮肤异常变化、足部真菌感染和足部畸形的糖尿病患者易发生糖尿病足 足部皮肤干燥、水肿、色素沉着等异常变化提示下肢慢性静脉功能不全或下肢动脉血管病变[27]，应引起护士高度警惕，这在临床工作中往往容易被忽视。真菌感染是糖尿病足的前期病变，糖尿病足感染常开始于轻微的真菌感染[28]，国际糖尿病足工作组建议对患有足癣、甲癣的糖尿病患者应积极抗真菌治疗[29]。Pham等[30]研究表明，足部形态异常与溃疡的发生发展有关，必要时可做足踝外科矫形手术矫正，以减轻足部压力，预防糖尿病足的发生。

3.2本研究构建的2型糖尿病患者糖尿病足风险预测模型具有科学性和实用性 受试者工作特征曲线下面积>0.9提示模型区分度好[31]，Brier分数越小则模型校准度越高[32]。本研究建立的预测模型内部验证前后的C统计量分别为0.966和0.963，Brier分数分别为0.052和0.054，校准图中两曲线重合度较好。外部验证的C统计量为0.928，Brier分数为0.051，校准图显示预测结果和观察结果之间一致性较好。进一步基于该预测模型绘制列线图，将每个变量在预测模型中的影响程度可视化，并可制作为计算机程序和手机App，从而更加准确地计算预测概率，实用性和可推广性强。护士使用该列线图模型对糖尿病患者进行风险评估，根据评估结果尽早启动可预见性干预，针对各危险因素制订个性化的预防和护理措施，减少糖尿病足的发生，使预测模型临床价值最大化。

4 小结

本研究以文化程度、溃疡史或截肢史、视网膜病变、是否注射胰岛素、震动感觉阈值、足背动脉搏动、足部皮肤异常变化、足部真菌感染和足部畸形为预测因子构建模型，模型性能较好，可为护士对糖尿病足高危患者进行科学防控和精准施策提供参考。局限性在于本研究是单中心的回顾性研究，未来期待在多中心的前瞻性队列研究中进行外部验证。