中药制药工艺优化与发展

＊黄迪菲

（湖北生物医药产业技术研究院有限公司中药所 湖北 430073）

中药是我国特色传统医药，随着市场的需求，传统中药制药工艺已不能满足需求，在现代化科学技术发展下，中药制药工艺发展迅速，并以生物、化学、物理等手段对有效药效成分充分提取，以合适的中药剂型，制备符合市场需要的中药制剂。中药制药主要过程包括提取、浓缩、干燥、制剂等，每个环节的工艺，相比较西药，整体技术水平落后。提高生成效率，优化工艺方法，是目前中药制药发展的重要方向。

1.中药制药工艺现状

（1）我国中药制剂发展情况。随着制药行业整体的蓬勃发展，中药产业发展日新月异，新的工艺技术、新的制备方法，新的中药产品的需求量日益增加。根据最新中国药典2020版一部记载，已收录的中药品种已达2711种。其中，固体制剂占70%以上，相较于传统的中药制剂，如汤剂、散剂等，现代化的颗粒剂（冲剂）、丸剂、胶囊更便于贮藏、携带和保存，节省了运输成本和贮藏成本。此外，注射剂、膜剂、气雾剂等新剂型因其给药方式的独特性，对中药制药的发展的新设备和技术起到了积极推动作用。

新的中药剂型的诞生，对生产工艺的要求进一步提高，在中药制剂生产过程中，为了保障中药成品的质量，迫切需要对制药工艺进行优化。而在制药工艺优化中，对中药制剂的每一道工序需要进行工艺优化。

（2）全球制药设备发展情况。20世纪80年代以来，现代化制药设备的大量使用，特别是灭菌、灌装、提取分离、干燥、粉碎等设备，在全球制药设备产业发展迅速。这对中药制药的工艺优化提供了新设备的支持，推动了中药制药关键技术的革新。

（3）我国中药制药工艺的问题。目前我国制药企业数量、产品品种均在世界前列，但中药制药制备工艺和现代化技术还面向落后，生产效率低。主要原因是，大部分中药企业采用传统中药制药工艺生产，生产设备停留在80年代以前水平，制药设备与实际生产需求不匹配。

图1 全球制药设备的发展变迁阶段图

2.中药制药制备过程各环节工艺对比传统工艺的优化和发展

中药制药一般工艺环节有提取、浓缩、干燥、粉碎、制剂等。而制剂根据剂型的不同主要有制粒、制丸、填充、压片等。

(1)提取工艺的优化

提取是中药制药最重要的环节，传统的提取为煎煮和浸出，一般制药工厂常用多功能提取罐，以水为提取溶剂，进行加热煎煮，提取有效成分，但该过程中，除了药效成分外，无效成分如淀粉、色素、胶质等也被提取出，造成后续环节制剂的困难和成品的质量降低。同时，传统的中药提取工艺环节，因其耗能大，废水多，不符合目前全球对制造业绿色环保、节能节排的要求。对企业而言，传统的中药提取工艺，因为煎煮或浸出时间长、溶剂量需求大、导致中药提取环节比化药合成环节成本高。

提取工艺的优化主要有以下方法：①优化煎煮方式，目前很多企业采用“多级煎煮提取”的方法，即两次或多次分别提取分级别合并提取液后再浓缩，利用提高药材受热面积的原理，促进有限成分的分级浸出。②优化传统工艺参数，增加控制指标。如溶剂pH值、酸化酸度、不同醇浓度醇沉法等。③生物学新技术的引用，如酶提取技术，利用酶破坏植物细胞壁的手段，简化有限成分提取，减少加热造成的耗能。④新设备技术的开发，超临界流体萃取（SFE）、超声波提取、微波提取（MAE）等新技术逐步通过试验研究表明，以其时间短、收率高、耗能低等优势对未来应用于中药制药有较好的前景。

(2)分离工艺优化

传统提取工艺制备的中药制剂大部分具有较强的吸湿性，不利于样品的贮藏，且因为部分中药中有重金属存在，容易导致药的安全性低，故在传统提取工艺后需要加入分离技术，是一种优化提取工艺的方法。目前应用较多的是大孔吸附树脂分离技术和膜分离技术。

①大孔吸附树脂分离技术。大孔吸附树脂分离技术是通过采用大孔吸附树脂为吸附剂，过柱分离，选择性吸附有效成分，分离洗去杂质和无效成分的一种新工艺，可提高中药有效成分，减少杂质。树脂因为其理化性质稳定、安全性高、污染小，符合低碳和“绿色制造”的需求。目前国内广泛适用的树脂型号有X-5型号、AB-8型号、H107型号、D101型号等。

大孔吸附数据的吸附技术让提取物具备不吸潮、易制成型的特点，广泛适用于颗粒剂、胶囊剂等，对中药制药的发展具有现代化研究意义。但目前的问题是，行业内缺少统一的质控标准和法规规定，导致大孔树脂的质量参差不齐，需要进一步开放高效树脂，提高中药制药的分离纯化收率。

②膜分离技术。膜分离技术是一种新的高效分离技术，在医药利用被重点发展，具有高价值的前景。并以其不需要加热、不破坏有效成分、低耗能、高环保的大优势，被海外医药企业广泛应用于生成。

以下两个关于植物向光性的实验及其预测结果经常出现在试题的选择题部分，其标准答案往往与真实实验结果相悖。

③其它分离技术。电泳分离技术、层析分离技术等，在传统的聚酰胺、氧化铝吸附剂基础上，研发新的吸附剂，如聚丙烯酰胺等，或是新的技术和设备如毛细电泳（CE）、凝胶电泳（GE）、等电聚焦电泳（IEE）、快速蛋白液相层析（FPLC）、反相柱层析等，特别是层析分离技术被广泛应用于皂苷类物质的分离。

(3)浓缩工艺的优化

传统浓缩工艺为常压蒸发浓缩，操作简单，对设备要求不高，一般使用蒸发锅、夹层锅、球形浓缩瓶装置等，但也存在效率低、时间长、不均匀等缺点，同时成本高对企业的中药制药发展不利。基于以上缺点，常压蒸发浓缩现逐步被企业生产淘汰。在此基础上，减压蒸发浓缩（真空浓缩），因其沸点、污染小、生产效率高被广泛使用。减压蒸发浓缩利用真空度，使溶剂的沸点降低，可不断在蒸发过程中排放蒸汽，并利用温差，强化蒸发，可有效保护热敏性药物提取液的指标成分含量。真空减压浓缩罐是企业最常用的减压浓缩设备。但该浓缩工艺缺点也明显，由于蒸发过程后期，大量水分随着蒸汽排出而大量减少，导致浓缩液流动性差、粘度高，蒸发速度降低。需对现有减压蒸发浓缩设备进行优化改造以更好适用于浓缩环节。利用冰与水溶液之间固液相平衡原理的冷冻浓缩和利用高速旋转产生的离心力使样品中的溶剂与溶质分离的离心浓缩也是目前应用较多的新工艺。

此外，随着更多新技术手段的出现，和“绿色制造”的概念被广泛要求，如膜浓缩技术，对浓缩工艺的优化发展提供了更多选择。

(4)干燥工艺的优化

干燥是除去物料中大部分水，以便加工成制剂或贮存的重要工序。传统的烘箱式加热烘干对有效成分具有一定的损耗，且烘干时间长，耗能和人力成本高。现代化干燥工艺在干燥设备上有新的发展，开发出新的干燥方式：真空干燥、喷雾干燥、流化床干燥、微波干燥、冷冻干燥。

真空干燥，主要是真空干燥箱干燥和真空带式干燥。真空干燥箱干燥，在传统的常压干燥箱干燥基础上，利用真空减压，降低干燥温度，但缺点明显，干燥时间长、难清洗、热利用率低。真空带式干燥是一种新的技术，可以连续进料、连续出料，物料受热时间短，有效成分损耗低，操作环境封闭，自动化程度高。但我国目前真空带式干燥技术落后于德国、日本，设备工艺参数需要花费较长时间调试，且设备占地面积大、价格高，不适用于小型企业。

喷雾干燥，是利用雾化将浓缩液分析，在热干燥下，快速蒸发溶剂的干燥方法。对有效成分破坏少，得到的干燥粉末，均匀、细腻，溶化性好，且水分含量低。比较传统的干燥工艺，极大简化了干燥时间，提高了效率。但缺点是动力消耗大、设备难清洁。

微波干燥，是我国发展较晚的一种干燥技术，但以其效果好，发展前景高于其它干燥技术。杨胤通过比较喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥及微波干燥对益母浸膏粉的物理性质的影响，发现微波干燥得到的干燥物，吸湿性最低。

冷冻干燥，也称真空冷冻干燥，主要包括预冻、升华干燥及解析干燥。冷冻干燥技术可最大程度保留原有效成分和原有形态结构。技术由于是在低温真空条件下进行的，可有效避免物料所含热敏性成分的破坏。张晓茹等用真空冷冻干燥机制备注射液丹参无菌粉末，产品质量得到显著改善。

(5)粉碎工艺的优化

粉碎是制剂生产前处理工艺中的基本操作之一，由于对制剂制备原料药粒度的需求不同，使用的粉碎设备也不同。除了传统的粉碎设备机械冲击式粉碎机和球磨机，新的粉碎设备如气流粉碎机以可达1μm粒度的超微粉碎效果被广泛用于粉碎工艺的优化。

(6)制剂工艺优化

作为中药制药最后一个环节，其工艺的重要性决定了成品质量。一般，该环节的主要制剂工艺技术有制粒、制丸、灌装、压片等。在传统工艺技术基础上为了优化工艺，会采用辅料的优化来改善制剂的成型性。

随着“中药现代化”概念，一些化药特有的剂型也慢慢被应用于中药，如中药注射剂，在20世纪90年代才开始发展就进入快速工业化，摆脱了传统的散剂、丸剂等手工作坊制。中药注射剂是我国独创的新剂型，是未来传统中药与现代化生产结合的中药方向。

随着新型药物制剂技术革新，更多新的制剂技术被广泛应用于中药制剂。现有相关研究显示，薄膜包衣技术、固体分散技术、透皮技术、包合技术、脂质体技术、微型包囊和微囊技术、纳米球、纳米囊技术等新药物制剂技术与传统中药制剂技术结合、优化，提供了安全性和疗效。

3.中药制药工艺质量控制手段的优化与发展

（1）中药指纹图谱方法。中药制剂的指纹图谱是从整体出发进行评估质量的分析方法，是一种宏观手段，比较于传统的单一化学成分含量为指标的工艺评价方法，更准确、全面。利用多批次的成品制剂数据，生成对照指纹图谱，计算相似度，以评估工艺的稳定性，可对样品函数与工艺参数进行曲线拟合，找出变化规律。

中药指纹图谱计算常用的分析仪器有，高效液相色谱（HPLC）超高效液相色谱（UPLC）、气相色谱、高效毛细管电泳以及红外光谱、液质联用（LC-MS）等。其中，随着液相-质谱技术的应用，中药指纹图谱技术更加完善。俞洁东应用中药色谱指纹图谱相似度评价系统建立脉络通颗粒HPLC指纹图谱，通过现有对照品进行确认共标定了21个共有峰，分别归属到了8味药材，液质联用系统指认了其中19个共有峰，其中7个采用对照品对比确认，为脉络通颗粒的质量评价提供依据。

（2）一测多评含量测定。中药成分较复杂，特别是复方制剂，为了直观评价工艺的稳定，需要定量评价指标成分，多指标成分的含量的准确控制代表了工艺的研究水分高，但实践中对照品的供需以及多成分含量控制因检测成本高限制了多指标质量控制模式在工艺研究过程的应用。考虑到中药成分具有类群性和相关性，使得同类成分具有相关系数关系，可置测定某个特定代表性成分，通过计算相关系数关系，把计算值和实际值关联，以符合分析方法学要求，满足工艺控制需要，这种新的分析方法，被称为“一测多评”。该方法已被收载至《中国药典》2020版一部，具有可指导性。

一测多评的原理是在线性范围内，成分浓度与检测器响应成正比，而多指标中某个典型成分作为内参，建立其与其它待测成分的相对校正因子（RCF），并以下公式进行计算。

式中，Cs为内参物对照品浓度；As为内参物对照品峰面积；Ci为某待测成分对照品浓度；Ai为某待测成分对照品峰面积。

4.结语

中药制药工艺的发展是当前我国中药产业的重点和核心，而制药设备是提高工艺水平的有力工具，引入新的工艺技术是解放传统工艺局限性必须手段，新的分析方法是控制工艺质量的可行方向。通过对传统工艺技术的改革和优化发展，可提高中药制药的发展，促进中药制药行业的发展。