替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗晚期肺腺癌的效果及对血清肿瘤标志物的影响

马闻

【摘要】 目的：探讨替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗晚期肺腺癌的效果及对血清肿瘤标志物的影响。方法：选择乐山市人民医院2019年1年-2021年1月收治的80例晚期肺腺癌患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组40例。对照组采用安罗替尼治疗，观察组在对照组基础上加用替雷利珠单抗治疗。比较两组临床疗效，比较两组治疗前后的血清肿瘤标志物、卡氏功能状态评分。结果：观察组疾病控制率高于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白21-1片段（CYFRA21-1）及癌胚抗原（CEA）均低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组卡氏功能状态评分高于对照组（P<0.05）。结论：安罗替尼联合替雷利珠单抗能提高晚期肺腺癌的临床控制率，调节患者肿瘤标志物水平，改善患者生活质量。

【关键词】 替雷利珠单抗 安罗替尼 肺腺癌 血清肿瘤标志物

Effect of Tislelizumab Combined with Anlotinib in the Treatment of Advanced Lung Adenocarcinoma and Its Influence on Serum Tumor Markers/MA Wen. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： -127

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Tirelizumab combined with Anrotinib in the treatment of advanced lung adenocarcinoma and its effect on serum tumor markers. Method： A total of 80 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to the People’s Hospital of Leshan from January 2019 to January 2021 were selected as the study subjects. They were divided into observation group and control group by random number table method， 40 cases in each group. The control group was treated with Anlotinib， and the observation group was treated with Tirelizumab on the basis of the control group. The clinical efficacy of the two groups were compared， and the serum tumor markers and Karnofsky performance status scores before and after treatment were compared between the two groups. Result： The disease control rate in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the neuron specific enolase （NSE）， cytokeratin 21-1 fragment （CYFRA21-1） and carcinoembryonic antigen （CEA） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatmnet， the Karnofsky performance status score in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Antirotinib combined with Tirelizumab can improve the clinical control rate of advanced lung adenocarcinoma， regulate the level of tumor markers and improve the quality of life of patients.

[Key words] Tirelizumab Alotinib Lung adenocarcinoma Serum tumor markers

First-author’s address： The People’s Hospital of Leshan， Sichuan Province， Leshan 614000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.031

肺癌作為临床最常见的肿瘤，相关数据显示，肺癌发病率处于女性及男性恶性肿瘤发病率的第1位及第2位，对公民健康构成巨大威胁[1]。早期肺癌症状不典型，多数患者就诊时病情已进展至中晚期，尤其是晚期患者，多数已失去最佳手术时机，多需采用化疗进行治疗。肺腺癌恶性程度高于鳞癌，且肺腺癌易发生远处转移。随着对肺癌相关研究的不断深入，目前研究显示，表皮生长因子受体的突变可导致酪氨酸激酶的活性增强，后者可发挥促进肿瘤细胞增殖、浸润及转移等多种生物学行为，导致肺腺癌患者预后较差[2]。安罗替尼是一种具有多种抗肿瘤效应的药物，其能抑制肿瘤内血管生成，同时还可与多种激酶靶点结合，发挥良好抗肿瘤效应[3]。替雷利珠单抗是一种新型人源化IgG4抗程序性死亡受体1（programmed death receptor，PD-1）单克隆抗体，进入人体后可通过机体T细胞发挥抗肿瘤效应[4]。本研究中采用替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗晚期肺腺癌，对患者的肿瘤标志物水平进行检测评估治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取乐山市人民医院2019年

1月-2021年1月收治的80例晚期肺腺癌患者作为研究对象。纳入标准：年龄22～80岁;经病理学检查证实为晚期肺腺癌（TNM分期为ⅢB、Ⅳ期）;经临床医师评价，患者确诊时已失去手术机会;预期寿命>3个月。排除标准：无法耐受本研究中药物治疗者;合并重要脏器功能障碍者;合并严重系统疾病者;既往精神病史者或经评估无法较好配合研究实施者。根据就诊顺序将患者进行编号，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组40例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组采用安罗替尼胶囊（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20180004，规格：12 mg）进行治疗，12 mg/次，1次/d，连续治疗2周后停药1周，共治疗3个月。观察组在对照组基础上加用替雷利珠单抗（生产厂家：广州百济神州生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20190045。规格：100 mg），200 mg/次，给药方式为静脉滴注，3周给药1次，连续治疗3个月。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗效果。在治疗前测量患者病灶最大直径，治疗完成后次日根据实体瘤评价标准，完全缓解：靶病灶治疗后完全消失;部分缓解：治疗后靶病灶最大直径×最大垂直直径较治疗前缩小50%以上，且检查所见患者未出现新病灶;疾病稳定：治疗后靶病灶最大直径×最大垂直直径较治疗前缩小25%以内或增加25%以内;疾病进展：治疗后靶病灶最大直径×最大垂直直径较治疗前增大25%以上[5]。客观缓解=完全缓解+部分缓解，疾病控制=客观缓解+疾病稳定。（2）比较两组治疗前后的肿瘤标志物。在治疗前1 d及治疗完成后次日抽取患者外周静脉血10 mL，保存于试管，在试管中加入红细胞裂解液，对蛋白质条带进行分离，对目标蛋白进行封闭，而后加入目标蛋白抗体，10℃孵育过夜，使用化学显影法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白21-1片段（cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）表达水平。CEA正常参考值范围：0～5.00 ng/mL，CYFRA21-1正常参考值范围：0～3.70 ng/mL，NSE正常参考值范围：0～15.20 ng/mL。（3）比较两组治疗前后的卡氏功能状态评分。治疗前1 d及治疗完成后次日由专人采用卡氏功能状态评分对两组进行评估，0～100分，分数越高表示患者健康状态越好[6]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男25例，女15例;年龄49～77岁，平均（67.47±8.49）岁;TNM分期：ⅢB期17例，Ⅳ期23例。观察组男23例，女17例;年龄51～78岁，平均（67.83±11.84）岁;TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期21例。两组TNM分期、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较 观察组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组客观缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 两组肿瘤标志物水平的比较 治疗前，两组NSE、CYFRA21-1及CEA比较，差异均有统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CYFRA21-1及CEA均低于治疗前，且观察组治疗后NSE低于治疗前（P<0.05）;对照组治疗前后NSE比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组NSE、CYFRA21-1及CEA均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组卡氏功能状态评分的比较 治疗前，两组卡式功能状态评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组卡氏功能状态评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

肺腺癌是一种常见的肺癌类型，病理学研究显示，肺腺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，大部分起源于支气管黏膜上皮。数据显示，近年来肺腺癌占肺癌患者的比例呈逐渐上升趋势，由于肺腺癌早期症状不典型，易被患者忽视，多数患者确诊时疾病已进展至中晚期，失去最佳手术时机[7]。临床上对于晚期肺腺癌患者主要采用药物治疗，治疗方法越发趋于多样化，如抗肿瘤血管生成药物、靶向药物、免疫治疗药物等。目前已开发出针对肺癌患者表皮生长因子受体等驱动基因突变的分子靶向药物，但多数患者由于未存在驱动基因靶点，故仍需结合其他治疗方法，提高患者治療效果。

近年来研究显示，肿瘤转移及侵袭的前提是血管生成，抑制肿瘤血管的生长，可一定程度上减少肿瘤的营养供给，延缓疾病进展[8]。国内胡南林等[9]研究显示，抗肿瘤血管生成药物进入人体后，可重构肿瘤病灶的血管网，促进血管网功能及结构的正常化，进而改善局部肿瘤组织的间质压力，提高氧分压，抑制缺氧诱导因子诱导的促肿瘤细胞生成作用，进而为相关化疗药物的治疗提供最佳环境。目前研究显示，安替罗尼为新型酪氨酸激酶受体抑制剂，其对成纤维生长因子受体、血管内皮生长因子受体等均有一定抑制作用，此外还可细胞增殖相关激酶如抑制血小板衍生生长因子受体-α等[10]。相关研究证实，安罗替尼可抑制VEGRF2下游信号转导，对肿瘤血管生成发挥抑制作用[11-13]。Chi等[14]对难治性软组织肉瘤患者采用安罗替尼治疗，结果显示对该肿瘤多种亚型均具有治疗效果。在实际应用过程中，安罗替尼具有以下优势：单独给药可获得良好疗效;覆盖肿瘤靶点更多;患者耐受程度高[15-17]。随着对肺癌治疗相关研究的不断深入，目前发现免疫治疗在改善晚期肺腺癌患者的治疗效果方面，具有重大意义。随着研究的不断深入，目前出现了肿瘤治疗的新型制剂-PD-1单抗，其可阻断机体T细胞表面表达的PD-1，激活进而激活机体适应性免疫，杀灭肿瘤细胞，在泌尿系统肿瘤、淋巴瘤等疾病治疗中发挥重要作用[18]。替雷利珠单抗是一种新型抗肿瘤免疫治疗药物，相关研究证实，该药能够改善甚至逆转机体T细胞的失能或衰竭状态，在激活效应T细胞杀伤能力方面具有积极作用[19]。本研究中采用替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗晚期肺腺癌，治疗后，观察组的疾病控制率较对照组更高（P<0.05）。提示在使用安罗替尼的基础上增加替雷利珠单抗能够进一步提高肺腺癌患者的治疗效果，分析后认为可能与二者在治疗过程中发挥的协同效应有关，安罗替尼可调整肿瘤环境中免疫状态同时降低靶病灶血供，结合替雷利珠单抗，进一步增加靶病灶组织对抗血管生成药物敏感性，延缓肿瘤内部血管“正常”化时间，促进抗血管生成的治疗效果。

肿瘤标志物在评估肿瘤患者治疗效果中具有重要作用，在肺癌患者中可出现多种肿瘤标志物的异常改变，CYFRA21-1为构成细胞框架结构的重要物质，是细胞中角蛋白19的可溶性片段，在肺癌细胞中含有大量角蛋白，在肺癌患者中CYFRA21-1呈高水平表达，其参与肿瘤细胞的形成、增殖及转移[20]。NSE是一种在神经细胞中高水平表达的蛋白，相关研究显示，NSE在肺癌患者中存在高水平表达，目前尚未完全阐明其具体机制，但研究证实在治疗后肺癌患者的NSE水平趋于正常，故目前其常用于评估肺癌患者治疗效果[21-22]。CEA是一种应用广泛的肿瘤标志物，研究显示，CEA高水平表达的肺癌患者中提示患者存在更多的表皮生长因子突变，与患者预后密切相关[23]。本研究中治疗后肿瘤标志物水平在观察组中表达水平较对照组更低，且观察组治疗后的卡氏功能状态评分高于对照组（P<0.05），提示联合用药对肿瘤标志物水平的调节有积极作用，可改善患者生活质量。

综上所述，安罗替尼联合替雷利珠单抗能提高晚期肺腺癌的临床控制率，调节患者肿瘤标志物水平，改善患者生活质量。

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（收稿日期：2022-01-05） （本文编辑：田婧）