免疫球蛋白A肾病患者全身免疫炎症指数与低蛋白血症的关系

袁 铭, 刘 亚, 戴 春

(徐州医科大学附属医院 肾内科, 江苏 徐州, 221000)

免疫球蛋白A肾病(IgAN)是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，大多数患者经有效治疗后可完全缓解或部分缓解，且长期随访发现对激素治疗敏感的患者预后较好[1]。然而, 15%～40%的IgAN患者仍会在10～20年内发展为终末期肾病(ESRD), 预后较差[2]。相关研究[3-4]已证实，初始肾功能受损[估算肾小球滤过率(eGFR)降低]、高血压、大量蛋白尿和病理性肾损害是肾脏疾病进展的独立危险因素。进一步探索预测IgAN的生物标志物，发现早期识别高危IgAN并早期干预，对于改善IgAN患者的预后具有重要意义。研究[5]显示，血清白蛋白水平通常可反映患者的营养状况和炎症反应情况。低蛋白血症在慢性肾脏病(CKD)患者中很常见，且其已被证实是肾脏疾病进展的危险因素[2, 6]。相关研究[2, 7]指出，基线白蛋白水平与IgAN的预后独立相关，且低蛋白血症是IgAN预后不良的独立危险因素。全身免疫炎症指数(SII)综合了更多的炎症和免疫指标，能全面反映宿主炎症和免疫平衡状态，其预后价值已在肝癌、宫颈癌、食管癌和肺癌等多种肿瘤中得到证实[8]。SII还与抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(AAV)有关，且可能是ESRD风险的独立影响因素[9]。目前, IgAN的发病机制尚未完全阐明，可能涉及多种机制，其中炎症起着关键作用[10]。本研究探讨SII对IgAN的影响及其与低蛋白血症的关系，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2021年1月在徐州医科大学附属医院肾内科经肾脏穿刺活检确诊IgAN的143例患者作为研究对象。纳入标准: ① 经肾活检确诊原发性IgAN者; ② 临床指标数据和病理资料完整者。排除标准: ① 快速进展性IgAN(肾功能迅速恶化或既往出现坏死性毛细血管炎和细胞新月体)患者; ② 继发性IgAN(如过敏性紫癜、狼疮性肾炎和其他原发性肾小球肾炎)患者; ③ 过去6个月内使用类固醇类药物或细胞毒性药物治疗者; ④ 妊娠或计划妊娠者; ⑤ 合并糖尿病、肿瘤、活动性消化性溃疡病、病毒性肝炎或其他感染者。本研究方案经徐州医科大学附属医院伦理委员会审核批准，研究对象均对研究方案知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

收集所有患者的基线人口统计学资料、临床和实验室检查数据，包括年龄、性别、病理分型和白细胞、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白、白蛋白、总蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酐、尿酸(UA)、eGFR、24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、C反应蛋白(CRP)、血清C3、血清C4、免疫球蛋白A与C3比值(IgA/C3)、SII、C反应蛋白与白蛋白比值(CAR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)水平，其中病理分型均采用牛津分型(MEST-C)法。SII计算公式: SII=血小板×中性粒细胞/淋巴细胞。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 IgAN患者临床资料分析

本研究共纳入143例IgAN患者(全组)，根据血清白蛋白水平是否>35 g/L分为正常组108例(75.52%)和低蛋白血症组35例(24.48%)。低蛋白血症组年龄、病理分型为E1者占比和白细胞、中性粒细胞、血小板、总胆固醇、24 hUTP、低密度脂蛋白、SII、PLR、NLR水平高于正常组，血红蛋白、白蛋白、eGFR水平低于正常组，差异均有统计学意义(P<0.05), 2组在性别、肌酐、尿酸、CRP等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表1。女性IgAN患者的SII水平为556.04(440.16, 732.17)、PLR水平为140.59 (120.52, 171.88), 分别高于男性IgAN患者的459.52(368.24, 637.00)、124.37(94.78, 166.67), 差异有统计学意义(P=0.036、0.023)。

表1 正常组与低蛋白血症组的临床资料比较

2.2 血清白蛋白与其他指标的相关性分析

相关性分析结果显示，血清白蛋白与SII、PLR、中性粒细胞均呈显著负相关(P<0.05), 与肌酐呈显著正相关(P<0.05), 见表2。

表2 血清白蛋白与其他指标的相关性分析

2.3 不同SII水平患者的临床资料比较

根据SII中位数，将143例患者分为低SII组(SII<530)72例和高SII组(SII≥530)71例。高SII组年龄和白细胞、中性粒细胞、血小板、24 hUTP、总胆固醇、PLR、NLR、CAR水平高于低SII组，白蛋白、eGFR水平和病理分型为T0者占比低于低SII组，病理分型为E1者占比、T1～T2者占比高于低SII组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表3。由此表明，相较于SII水平低的IgAN患者, SII水平高的IgAN患者临床表现和病理表现更严重。

表3 低SII组与高SII组患者的临床资料比较

2.4 IgAN患者发生低蛋白血症的危险因素分析

单因素分析结果显示，年龄、eGFR、血红蛋白、PLR、NLR和SII均为IgAN患者发生低蛋白血症的影响因子(P<0.05)。由于NLR、PLR和SII包含相似的参数，为了避免多因素分析中SII、PLR和NLR之间的相互作用，本研究构建了3个回归模型，即模型a、模型b和模型c。模型a包括年龄、血红蛋白、NLR和eGFR，模型b包括年龄、血红蛋白、SII和eGFR, 模型c包括年龄、血红蛋白、PLR和eGFR。多因素分析结果显示，年龄较大(OR=1.060, 95%CI: 1.012～1.101,P=0.013)、低水平eGFR(OR=0.974, 95%CI: 0.953～0.996,P=0.019)、高水平SII(OR=1.001, 95%CI: 1.000～1.003,P=0.028)均为IgAN患者发生低蛋白血症的独立危险因素，见表4。

表4 免疫球蛋白A肾病患者发生低蛋白血症危险因素的Logistic回归分析

2.5 SII、PLR、NLR对低蛋白血症的预测效能

ROC曲线分析结果显示, SII、PLR、NLR预测低蛋白血症的AUC分别为0.694(95%CI: 0.588～0.801,P=0.001)、0.573(95%CI: 0.454～0.693,P=0.193)和0.582(95%CI: 0.473～0.692,P=0.145), 其中SII预测低蛋白血症的最佳截断值为528.62(敏感度为80.00%, 特异度为58.30%), 见图1。

图1 SII、NLR和PLR预测低蛋白血症的ROC曲线

3 讨 论

慢性炎症已被证明是多种疾病发展的重要因素，如恶性肿瘤、代谢紊乱和心血管疾病等。随着临床对炎症在IgAN中作用的认识逐渐加深，炎症标志物受到越来越多的关注[11-12], 进而使新治疗方法的出现和IgAN及其并发症的改善成为可能[13]。相关研究[14-15]显示，一些炎症标志物(如NLR、PLR和白细胞介素)与IgAN严重程度相关，并可预测不良预后。CRP作为临床常用的炎症指标，可以较好地反映患者体内的炎症状态。张春雷等[16]研究显示, CRP水平与IgAN严重程度呈正相关。BAEK J E等[17]报道, IgAN患者血清 CRP水平与健康人相比并未显著升高，同时血清CRP水平并未随着IgAN病理分级的增加而升高，且CRP与肌酐、eGFR均无显著相关性，与本研究结果一致。由此提示，未来的研究还需增加样本量继续探讨CRP在IgAN中的作用。

本研究中，低蛋白血症组NLR、PLR水平相较于正常组显著升高，单因素分析结果显示, NLR、PLR是IgAN患者发生低蛋白血症的影响因素，可能是因为低蛋白血症加剧了炎症反应，进而使肾功能进一步下降。CHANG D等[15]报道, PLR>137是IgAN患者肾脏存活不良的独立预后因素，且女性患者和eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者表现得尤为明显。曹月婷等[18]指出, NLR、PLR在子宫内膜异位症患者中显著升高，且炎症可能加速了病情的进展。本研究还发现，女性IgAN患者的PLR、SII水平显著高于男性IgAN患者。分析原因，女性相较于男性往往有更强烈的炎症反应，故炎症标志物在女性患者中更敏感[19-20]。

SII是一种新型免疫炎症标志物，其基础是由中性粒细胞、淋巴细胞和血小板组成的循环免疫炎症细胞，高水平SII反映了更严重的炎症，且与很多癌症预后不良相关[21]。本研究发现，低蛋白血症组SII水平显著高于正常组，且高水平SII是IgAN患者低蛋白血症的独立危险因素。低蛋白血症被认为是营养不良-炎症反应综合征的标志，与疾病严重程度密切相关，是影响疾病预后的最关键因素之一[22-23]。低蛋白血症可增加IgAN患者心脑血管并发症和感染的发生风险，降低患者的生活质量，升高住院率和病死率。导致IgAN患者发生低蛋白血症的因素有很多，其中持续性慢性炎症是主要因素之一。低蛋白血症和高水平SII共同加重了肾脏的损伤，其中最明显的表现是eGFR下降和24 hUTP增加，本研究证实低水平eGFR也是IgAN患者发生低蛋白血症的独立危险因素，与相关研究[24]结论相符。

综上所述，高水平SII是IgAN患者发生低蛋白血症的独立危险因素，临床可通过监测SII水平判断疾病进展情况，从而提前采取措施预防IgAN患者低蛋白血症的发生。