华法林抗凝治疗的个体化药学监护

王润，宁选波

(红河哈尼族彝族自治州中医医院，云南 红河 654399)

华法林(Warfarin)是一种口服抗凝药物，也是可以长期口服用于预防人工心脏瓣膜置换术患者卒中的药物[1]，在心房颤动、深静脉血栓、瓣膜置换术后等血栓性疾病的预防和治疗中具有重要作用。华法林作为维生素K拮抗剂，可在开始治疗或剂量调整后5～7 d达到稳定的抗凝效果，在胃肠道经被动扩散，可迅速、完全地吸收，生物利用度接近100%。华法林因治疗窗较窄，影响药效因素复杂，在使用过程中需频繁监测国际标准化比值(INR)并调整剂量，常规强度华法林的INR目标值为2.0～3.0。在机械瓣膜置换术和某些血栓栓塞性疾病再发情况下，其INR目标值可以达到2.5～3.5。由于多种因素可影响华法林治疗效果和安全性，在临床治疗过程中，临床药师应对服用华法林的患者进行充分且持续的用药教育，监测出血等不良反应。在治疗中通过监测INR来保证华法林剂量的准确性，以期降低抗凝相关出血并发症的风险，保证抗凝治疗的安全性和有效性。本研究通过对实际工作中遇到的典型病例进行总结与分析，为华法林的临床应用提供参考。

1 药物与华法林的相互作用和不良反应

影响华法林抗凝作用的因素十分复杂，临床应用中常出现出血等不良反应或抗凝剂量不足情况。因此，临床药师在抗凝治疗过程中关注并用药物与华法林的相互作用，以保证抗凝治疗的有效性和安全性。

患者1，女，68 岁，因“右侧肢体活动不灵2 个月余”入院，有脑出血、高血压病史；3 个月前患者感右侧肢体活动不灵、言语不利，在当地人民医院神经内科诊断为：右侧偏瘫；脑梗死后遗症；心房纤颤；高血压3 级极高危组；肺炎。该患者的华法林维持剂量3.125 mg，2021年7月20日入院，INR 2.6。7月26日患者右臀部出现两处约3 cm×3 cm淤斑，右肘关节有一处约7 cm×7 cm的淤斑，立即急查凝血功能，INR为7.69。

临床药师查阅医嘱，发现该患者因“肺炎”于2021年7月20日开始静脉滴注注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g，每天2 次。邓青等[1]研究认为，头孢哌酮钠舒巴坦钠由于其化学式3号位N-甲基硫代四唑侧链，该基团在代谢过程中会消耗人体内的维生素K1。郭柳青等[2]研究指出，肠杆菌对第3代头孢菌素类药物极为敏感，受到抑制可直接导致维生素K1生成减少。头孢哌酮钠舒巴坦钠既消耗维生素K1又抑制其合成，较其他抗菌药物更易导致人体维生素K1缺乏，引起维生素K1依赖性凝血障碍，引发机体出血。因此，临床药师建议停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，改用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，静脉滴注，每天3 次，同时口服维生素K112.5 mg，立即停服华法林1～2 次，6～12 h后复查INR，当INR恢复到2.5～3.5时，重新启动华法林治疗。经该方案治疗后随访患者，INR恢复到3.0，未再发生出血。并对该患者进行非瓣膜病性心房颤动患者脑卒中危险(CHA2DS2-VASc评分4 分)和抗凝出血危险(HAS-BLED评分4 分)评估，栓塞和出血风险均较高，嘱患者注意平时用药与饮食结构，不可随意更换华法林剂量。

本例患者基础疾病多且复杂，因房颤、脑梗死后遗症都需要长期服用华法林，患者又是一个长期卧床的状态，其肺炎致病菌检查痰培养和血培养都为阴性，经验治疗应该偏向覆盖革兰阴性菌和厌氧菌来考虑。头孢哌酮钠舒巴坦钠针对该例致病菌是十分合适的选择，但临床医师并没有考虑到患者并用药物的相互作用，在合用了头孢哌酮钠舒巴坦钠和华法林后导致皮下淤斑。临床药师及时纠正了该问题，并调整了治疗方案，保证了该患者的用药安全。在服用华法林患者的给药方案中停用或加用与华法林有相互作用的药物时，都会引起INR升高或降低，发生出血或血栓栓塞。临床药师在工作中应重点监护服用华法林的患者，包括对医嘱用药进行谨慎的选择、INR监测和用药教育，评估影响患者抗凝状态的因素，这些都是临床药师在药学监护工作过程中必不可少的环节。

2 根据INR调整华法林剂量

临床药师在掌握药学知识的基础上，应对专科性疾病如血栓类疾病有所了解，根据患者的疾病种类为医师提供合理化给药建议[3]。

患者2，男，54 岁，因慢性阻塞性肺疾病急性发作入院，2021年5月在解放军某部队医院行二尖瓣置换术，术后长期口服华法林5 mg，置换的二尖瓣为机械瓣，有高血压2 级、左室功能不全、慢性阻塞性肺疾病病史，2021年8月10日患者INR为3.46，医师依据院内凝血功能测定检验单上INR的正常值参考范围(0.80～1.30)，于8月11日调整华法林剂量为1.25 mg。8月17日患者INR为1.54。

临床药师建议：患者置换二尖瓣为机械瓣，相关指南推荐华法林治疗目标INR为3.0～3.5，该患者8月10日INR为3.46时可不调整华法林剂量。但8月17日患者INR为1.54，建议调整华法林剂量为5 mg，每天1 次，24 h后复查INR，同时建议长期服用华法林按周剂量来调整华法林的平均每日剂量，调整华法林每周剂量为35 mg，24 h后复查INR为3.2。

本病例由于医师非心血管专科医师，对瓣膜置换术后抗凝治疗知识掌握不够，将华法林剂量从5 mg下调至1.25 mg，而华法林药代动力为非线性动力，剂量的微小调整能引起INR很大程度的改变。因此，不推荐大幅度调整剂量(如增加或减少总剂量的20%以上)。对于既往华法林治疗而INR较稳定(在治疗范围内)的患者，如果期间INR超出治疗范围，但误差≤0.5时，建议继续使用当前的剂量，并在1～2周内复查INR。陈黎等[4]研究指出，对于二尖瓣机械瓣膜置换术患者，术后早期以天为单位调整华法林剂量能取得很好的抗凝强度效果，而术后中、长期以周为单位调整华法林剂量的抗凝策略更能达到一个减少INR波动的稳定状态。维持治疗的华法林剂量调整标准：INR<1.5，给予额外1 次日剂量并增加10%～20%周剂量；INR 1.5～1.9，周剂量增加5%～15%维持剂量或给予额外1 次日剂量；INR 2.0～3.0，维持现在的剂量；INR 3.1～4.0，暂停1 日给药，并且减少5%～20%周剂量；INR 4.1～5.0，暂停两日给药量，并且减少10%～20%周剂量。如果引起INR升高的因素是暂时的(如急性乙醇摄入)，可继续服用原先的维持剂量。心脏瓣膜置换术(包括人工机械瓣膜置换术和人工生物瓣膜置换术)是目前用于治疗心脏瓣膜疾病的重要手段[5]，患者接受瓣膜置换后，由于血液动力学改变或异物刺激，可在短时间内因血液凝固途径的激活而发生血栓事件。血栓发生在心脏、肺、脑等关键器官中，将改变人体血液循环模式并导致新置瓣膜失效，危及患者生命，所以在心脏瓣膜置换术后进行抗凝治疗十分必要[6]。本患者置换的二尖瓣为机械瓣，心脏瓣膜置换术后不同材质和不同部位的瓣膜要求华法林INR并不相同。临床试验比较了机械瓣置换术后华法林口服抗凝的不同剂量，推荐双叶瓣或斜盘瓣置换主动脉瓣的患者其华法林目标INR范围为2.0～3.0。对于所有置换主动脉其他类型的机械瓣和任何一种置换二尖瓣的机械瓣，INR目标范围为3.0～3.5，生物瓣膜的华法林目标INR为2.0～3.0[7]。本例患者华法林INR范围需在3.0～3.5。

由于所有的直接口服抗凝药物(DOAC)(如达比加群和利伐沙班)都不可用于机械瓣膜置换的患者，所以华法林(维生素K拮抗剂)在机械瓣膜置换术后应用地位显得格外重要。虽然其剂量在患者中差异明显，但大多数患者保持INR在2.0～3.0时平均每日需要华法林4～5 mg。期间患者询问是否可以通过基因检测来确定华法林剂量，临床药师查阅相关文献，认为虽然结合基因型与临床信息的剂量计算方法能够预测华法林的稳定剂量，但是结合CYP2C9基因型和VKORC1单体型和患者特征来预测患者华法林的维持剂量在不同随机前瞻性临床研究中结果不同，因此这种方法存在争议，目前并不推荐常规基因检测来指导华法林的剂量[8]。

3 心脏瓣膜置换术后华法林和低分子肝素的桥接治疗

当服用华法林的患者行侵入性操作时，常需要逆转华法林的作用，使手术相关性出血并发症风险降至最低。逆转华法林抗凝作用需要停药后数日，但这期间又面临一个问题，抗凝不足可能会产生血栓栓塞风险。因此对需要临时中断华法林治疗的患者进行个体化风险评估和桥接治疗是药师参与临床治疗的又一个切入点。

患者3，男，63 岁，因“胸闷、伴牙龈肿痛3 d”入院，2021年11月曾在省级三甲医院行风湿性心脏病主动脉瓣金属瓣置换术，治疗后好转出院，现长期自行服用华法林4 mg，每天20：00服用1 次。近1 周来患者感胸闷，伴咳嗽，咯少量稠痰，右下智齿牙龈肿痛难忍。诊断：肺炎；心律失常(心房纤颤)；风湿性心脏病、主动脉瓣置换术后；牙龈炎。入院时INR为2.8，口腔科会诊后建议行拔牙术，医师考虑拔牙术为出血低风险手术，拟予术前1 天停用华法林，并咨询临床药师停用华法林时机。

临床药师对该患者行风险评估(CHA2DS2-VASc评分5分，HAS-BLED评分4 分)，且患者置换的主动脉瓣为机械瓣，抗凝不足相关血栓栓塞风险相对较高，评估需要行桥接治疗的危险分层为高危。美国外科医师协会(ACS)指南对于高栓塞风险的人群推荐华法林停用期间给予桥接抗凝治疗[9]。临床药师建议华法林停用时应采用注射抗凝剂(肝素或低分子肝素)进行抗凝桥接治疗来替代，抗凝方案为术前5 天停用华法林，然后每12小时使用依诺肝素钠注射液1 mg/kg代替，直至INR≤2。依诺肝素钠注射液最后一次给药应与术前间隔24 h，术后12～24 h(当天晚上或者第二天早上)在患者能够口服且充分止血的情况下，重新服用华法林4 mg，每天1 次，并应继续使用肝素使INR目标值控制在2.5～3.5。患者于术后12 h服用华法林4 mg，术后第3天测INR为3.2，医师予停用肝素。

桥接治疗是指使用相对较短的注射用抗凝剂如肝素或低分子肝素，在侵入性操作前或手术结束后立即作为华法林的替代药物[10]。虽然患者进行的是一个低出血风险的手术，常规应尽力保证口服抗凝药物的连续使用，但临床药师需对患者行个体化风险评估。患者为风湿性心脏病主动脉瓣金属瓣置换术后、房颤的疾病状态(CHA2DS2-VASc评分5 分)，是行桥接治疗的高危分层，停用华法林时需要进行桥接治疗来维持抗凝状态。研究表明[11]，肝素和低分子肝素与华法林相比消除半衰期更短，在手术前停用也不增加手术相关出血风险，所以肝素或低分子肝素是桥接治疗的理想药物。Bisson等[12]研究认为，对于置换机械瓣的患者其机械瓣膜提供了与血液成分接触的异物表面，而在金属表面可发生血小板聚集和血栓形成，因此与生物瓣相比，机械瓣显著增加了血栓栓塞的风险。瓣膜血栓可损害瓣膜功能的完整性，也可导致栓塞的全身症状，包括卒中。置换机械瓣术后抗凝不足相关血栓风险比置换生物瓣膜更高。因此置换机械瓣的患者需要持续抗凝，以降低卒中和全身性栓塞的风险。停用华法林对于机械瓣置换术后同时合并房颤患者风险较大，在进行侵入性操作手术前建议桥接治疗。

4 华法林过度抗凝的纠正

患者依从性是保证华法林有效治疗的一个重要因素，华法林的有效和安全治疗需要患者积极配合。多种因素影响华法林抗凝效果，其血药浓度的波动能增加出血并发症和血栓栓塞两个方面的风险，因此在服用华法林期间临床药师应对患者进行充分的用药教育。

患者4，女，46 岁，因心房颤动长期每日服用华法林4 mg。就诊1 周前患者不明原因自行将华法林加量至6 mg，就诊1 天前家属发现其自行将华法林加量后，立即入院急查INR为6.8。查体：身体无出血点，无血便。医嘱拟以维生素K110 mg，肌肉注射，每天1 次对抗。

临床药师建议：对于INR升高至4.5～10.0且无出血的患者，虽然之前普遍推荐并常规使用低剂量维生素K1，但这种治疗方法并未降低主要出血事件，因此不再作常规推荐。建议取消维生素K1医嘱，停用华法林1～2 次，密切监测INR，当INR恢复到2.0～3.0后，重新启用华法林4 mg，每天1 次，并在24 h内复查INR。由于维生素K1可在注射部位形成血肿和吸收的个体差异，临床药师告知医师不建议皮下注射给药。随访患者，INR恢复目标值，未发生出血并发症。

华法林过度抗凝的处理应根据患者的临床表现，在INR升高但不伴出血并发症的病例中，停用1 次或2 次华法林，中断治疗直至INR达到治疗范围再继续服用华法林。出血轻微伴INR升高者可通过短期停用华法林治疗直至出血停止。在这两种情况下，药师和医师均应询问患者，找出过度抗凝的原因，包括华法林服用超量、饮食改变、乙醇摄入、基础疾病状态改变或使用其他药物。华法林停药后，INR降至正常范围的时间依赖于患者的个体特征，如高龄、需要降低华法林维持剂量、INR过高与纠正INR所需时间延长。对于INR升高至4.5～10.0且无出血的患者，不再常规推荐使用低剂量维生素K1。但INR高于10且无出血的患者口服小剂量维生素K12.5 mg还是有益的。临床药师需要根据患者出血和血栓的个体风险因素考虑是否对未出血患者使用维生素K1。因此华法林的用药教育显得尤其重要，临床药师应在随访过程中经常询问患者是否理解处方开具的剂量和他们对处方的依从性，如果患者记错了服药剂量或用药依从性差，应及时给予纠正。

5 小 结

本次临床药师通过参与华法林剂量调整案例，保证了患者在服药期间的安全和疗效。目前，华法林剂量调整的策略主要分为两种：以天或以周为单位调整华法林剂量。结合华法林的代谢过程，以周为单位的策略相比每日固定剂量，能更加精确地调整平均每日剂量。华法林血药浓度及其活性代谢物浓度合并后的浓度与华法林的周剂量相关，而这一浓度与人体INR值相关。无论INR处在高值还是低值，并发症总是发生在INR值波动的时候，而在稳定时很少发生。所以华法林剂量调整就是追求一个有效浓度范围内稳定的INR状态。华法林疗效容易受饮食、吸烟及饮酒等生活习惯的影响。大量食用富含维生素K1的食物会降低华法林的药效，部分患者常被建议避免摄入此类食物，但Voelker[13]研究认为，服用华法林的患者，每日维持150 μg的维生素K1摄入能更好地保持稳定的抗凝作用，提高抗凝达标率。Panchenko等[14]研究发现，戒烟可能会增强以前慢性吸烟者的华法林抗凝作用，大量饮酒可加速华法林代谢，降低其抗凝作用。因此，临床药师应在患者开始服用华法林时建议其保持合理饮食结构，控制吸烟，限量饮酒，提高患者依从性。服用华法林患者围术期凝血与抗凝的平衡十分重要。商晶晶等[15]认为，在华法林治疗过程中，需要根据患者自身情况寻找血栓和出血的最佳平衡点，对于血栓栓塞高风险患者桥接抗凝治疗尤其重要，而术后抗凝重启的时间取决于患者围术期血栓与出血的风险，在患者能够口服且充分止血的情况下，恢复使用华法林。2017ACC指南建议一旦止血成功，无明显出血并发症，即可按常规剂量重新启动华法林[16]。抗凝治疗是临床药师参与医疗团队、发挥自身优势的良好切入点，治疗过程中个体化药学监护的介入提升了INR的达标率，缩短了INR达标时间，优化了治疗方案，降低不良反应的同时也凸显了临床药师的专业特色。