达比加群酯联合心脉隆注射液对老年心力衰竭合并肺栓塞患者疗效及临床指标的影响

马凌云，王 涛，何世贵，褚非非，王道峰

1 泰兴市人民医院老年医学科，江苏 泰兴 225400

2 泰兴市人民医院血管外科，江苏 泰兴 225400

3 泰兴市人民医院呼吸内科，江苏 泰兴 225400

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由心脏结构和/或心功能发生异常改变而形成的慢性进展性心脏病变。CHF患者主要可见心室充盈、射血功能下降等表现。CHF的诱因较多且复杂，冠心病、心脏瓣膜病等为临床上常见的病因，其中，冠心病患者合并CHF的发生率较高，而CHF患者在原发疾病的作用下多可见血管内皮损伤、长期微炎症状态等情况，是导致血栓形成风险升高的危险因素[1-3]。同时CHF因体循环回流功能受限，使深静脉内血液瘀积，从而导致血栓形成的风险升高，因此，CHF患者为肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的高危人群[4-6]。一旦肺动脉血栓或静脉血栓形成后脱落进入肺部，均可发生PE，CHF患者的心功能降低，合并PE后病情更加危险，可迅速发展为呼吸衰竭而危及患者的生命。目前，抗凝治疗是PE的主要治疗方案之一，但临床上对于CHF合并PE患者的抗凝药物选择尚无统一标准[7-8]。泰兴市人民医院采用了达比加群酯联合心脉隆注射液对CHF合并PE患者进行治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年2月至2021年11月于泰兴市人民医院接受治疗的CHF合并PE患者的临床资料。纳入标准：（1）通过影像学、实验室检查等确诊，且分别符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》[9]和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[10]中关于CHF、PE的诊断标准；（2）年龄≥65岁；（3）相关临床资料完整。排除标准：（1）合并恶性肿瘤；（2）合并急性心肌梗死；（3）合并Ⅱ度以上房室传导阻滞；（4）合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病；（5）合并其他重要脏器严重疾病；（6）对药物过敏；（7）入院前30 d内有抗凝类药物应用史；（8）存在出血性疾病。根据纳入、排除标准，最终共纳入70例CHF合并PE患者，根据治疗方式的不同将患者分为观察组和对照组。对照组采用心脉隆注射液联合常规治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合应用达比加群酯治疗，每组35例。对照组中，男性21例，女性14例；年龄65～85岁，平均（75.18±6.42）岁；CHF病程1～18个月，平均（6.37±1.02）个月；美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级：Ⅱ级14例，Ⅲ级19例，Ⅳ级2例；PE表现：呼吸困难35例，胸痛28例，咯血11例，咳嗽15例，腹痛5例。观察组中，男性22例，女性13例；年龄65～86岁，平均（75.21±6.51）岁；CHF病程1～19个月，平均（6.42±1.05）个月；NYHA心功能分级：Ⅱ级13例，Ⅲ级18例，Ⅳ级4例；PE表现：呼吸困难38例，胸痛27例，咯血12例，咳嗽18例，腹痛4例。两组患者的性别、年龄、CHF病程、NYHA心功能分级及PE表现比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组

CHF的治疗方法：根据患者的具体症状给予管理血压、调节血脂、调节血糖等对症治疗。在此基础上给予心脉隆注射液5 mg/kg，加入至0.9%氯化钠注射液50 ml中，微泵注入（25 ml/h），2次/天。连续治疗10 d为1个疗程。PE溶栓治疗：尿激酶2 U/kg，于120 min内静脉滴注；溶栓期间监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），达到正常值的1.5～2.5倍时，皮下注射低分子肝素0.5 ml；每24小时1次，最多治疗3次。溶栓治疗完成后口服利伐沙班，每次10 mg，1次/天，连续服用10 d为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.2.2 观察组

在对照组的治疗基础上联合应用达比加群酯治疗。CHF和PE溶栓的治疗方法均与对照组完全一致，在溶栓治疗完成后口服达比加群酯，每次150 mg，2次/天；连续服用10 d为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.3 观察指标

治疗1个疗程后，评估并比较两组患者的临床疗效。比较两组患者的心功能指标，包括左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）、心排血量（cardiac output，CO）；活动耐力指标，即为6分钟步行试验（six-minute walk test，6MWT）；肺功能及血气指标，包括肺活量（vital capacity，VC）、动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）、肺泡-动脉血氧分压差（alveolarartery oxygen partial pressure gradient，PA-aO2）；凝血功能指标，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、APTT、D-二聚体（D-dimer，D-D）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）；统计并比较两组患者的出血事件发生率。

临床疗效依据NYHA心功能分级与《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》[9]进行分析。以CHF症状与体征显著改善且NYHA心功能分级改善2级或达正常标准，PE症状消失且医学影像学提示无肺灌注缺损肺段动脉为显效；以CHF症状与体征均改善且NYHA心功能分级改善1级，PE症状改善且医学影像学提示肺灌注缺损肺段动脉减少或肺缺血面积减少≥50%为有效；以未达以上标准为无效。总有效率＝（显效+有效）例数/总例数×100%。使用心脏彩色多普勒超声仪分析心功能指标，其中，LVEF＝（LVEDV-LVESV）/LVEDV×100%。使用全自动凝血功能分析仪检测凝血功能指标PT、APTT；抽取患者空腹静脉血样3 ml，置入离心机按照3000 r/min的速度离心10 min，取得血浆，按照免疫酶联吸附法检测D-D水平。使用无创式血气分析仪检测血气指标。使用无创式肺功能分析仪检测肺功能。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。采用K-S法检验数据的分布情况，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总有效率为94.29%（33/35），高于对照组患者的77.14%（27/35），差异有统计学意义（χ2＝4.200，P＝0.040）；观察组患者的临床疗效优于对照组患者，差异有统计学意义（Z＝2.061，P＝0.039）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 心功能与活动耐力指标的比较

治疗前，两组患者的LVESV、LVEDV、LVEF、CO及6MWT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的LVESV、LVEDV均低于本组治疗前，LVEF及观察组CO均高于本组治疗前，6MWT均长于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的LVEDV、LVESV均低于对照组患者，LVEF、CO均高于对照组患者，6MWT长于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者心功能与活动耐力指标的比较（±s）

表2 两组患者心功能与活动耐力指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

指标 时间 对照组（n＝35）观察组（n＝35） t值 P值LVESV（ml）治疗前122.91±12.97123.18±13.020.0870.931治疗后 89.29±8.24* 73.77±7.66*8.161＜0.01 LVEDV（ml）治疗前182.83±18.35183.07±18.730.0540.957治疗后159.54±14.90*136.69±13.65*6.690＜0.01 LVEF（%）治疗前 38.92±3.91 39.07±3.94 0.1600.873治疗后 42.79±4.23* 49.12±4.87*5.806＜0.01 CO（L/min）治疗前 4.61±0.69 4.59±0.67 0.1230.902治疗后 4.92±0.71 5.36±0.86*2.3340.023 6MWT（m）治疗前208.47±20.12208.31±20.090.0330.974治疗后235.85±21.64*249.98±23.25*2.6320.010

2.3 肺功能及血气指标的比较

治疗前，两组患者的VC、PaO2、PaCO2、PA-aO2比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的PA-aO2均低于本组治疗前，VC、PaO2、PaCO2均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的PA-aO2明显低于对照组患者，VC、PaO2、PaCO2均明显高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者肺功能及血气指标的比较（±s）

表3 两组患者肺功能及血气指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

指标 时间 对照组（n＝35）观察组（n＝35） t值 P值VC（L） 治疗前 1.41±0.18 1.39±0.17 0.4780.634治疗后 2.19±0.21* 2.42±0.26* 4.071＜0.01 PaO2（mmHg）治疗前 55.47±5.4755.39±5.42 0.0610.951治疗后 76.99±7.86*85.38±8.51*4.285＜0.01 PaCO2（mmHg）治疗前 30.13±3.0930.08±2.98 0.0690.945治疗后 35.23±3.47*39.97±3.61*5.600＜0.01 PA-aO2（mmHg）治疗前 44.97±4.3945.15±4.41 0.1710.865治疗后 22.54±2.95*16.32±1.92*10.455＜0.01

2.4 凝血功能指标的比较

治疗前，两组患者的PT、APTT、D-D水平、INR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的D-D水平均低于本组治疗前，PT、APTT均长于本组治疗前，INR均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的D-D水平明显低于对照组患者，PT、APTT均明显长于对照组患者，INR明显高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 两组患者凝血功能指标的比较（±s）

表4 两组患者凝血功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

指标 时间 对照组（n＝35）观察组（n＝35） t值 P值PT（s） 治疗前 14.01±1.43 13.98±1.41 0.0880.930治疗后 22.82±2.29* 26.27±2.62* 5.866＜0.01 APTT（s） 治疗前 24.42±3.12 24.39±3.09 0.0400.968治疗后 30.71±3.73* 33.79±3.92* 3.3670.001 D-D（μg/L）治疗前826.73±46.41827.21±47.25 0.0430.966治疗后532.64±29.37*434.85±21.92*15.786＜0.01 INR 治疗前 0.98±0.12 0.97±0.11 0.3630.717治疗后 2.04±0.43* 2.36±0.49* 2.9040.005

2.5 出血事件发生情况的比较

观察组患者的出血事件发生率为11.43%（4/35），低于对照组患者的34.29%（12/35），差异有统计学意义（χ2＝5.185，P＜0.05）。（表5）

表5 两组患者出血事件的发生情况[n（%）]

3 讨论

CHF是各种心脏疾病、心血管疾病进展的终末阶段，具有较高的病死率。随着中国医学水平的不断进步，CHF在临床上得到了一定的控制，通过正规治疗能够有效延缓患者的病情进展，提高患者的生活质量[11]。PE是呼吸系统常见的急危重症，久卧、术后、血液高凝、深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）等均是PE发生的重要诱因。PE发生后，在神经反射、机械阻滞等的作用下，患者的血管出现收缩力升高，肺循环阻力与肺动脉压随之升高，患者可见呼吸困难、发绀、咳嗽等表现。CHF患者因心功能下降，导致体循环回流功能减低，使深静脉血流速度下降，深静脉内血液出现异常瘀积，而使DVT的发生风险升高。当DVT发生脱落后，可随血液循环进入肺部形成PE。在原发疾病的作用下，多数CHF患者的血液呈高凝状态，导致PE的发生风险升高。同时CHF合并PE后具有病情进展迅速、危险性高等特征，给治疗造成了较大困难。

心脉隆注射液是以蜚蠊提取物为主要成分的一种复方多肽制剂，主要有效成分为利钠肽、核苷酸、活性氨基酸及肌苷等物质[12]。其中，利钠肽能够有效扩张血管，增加冠状动脉的血流量，继而提高心肌供氧量，增强心肌的收缩能力。心脉隆注射液还可对肾脏血管发挥扩张作用，从而提高肾血管血流量，发挥增强肾功能、利尿的功效，继而减轻心脏负荷。另外，心脉隆注射液还能够调节神经内分泌系统的活动度，延缓心肌重构。核苷酸、活性氨基酸、肌苷等物质能够为心肌的代谢提供必要的营养支持，并可拮抗氧自由基与炎症介质的过度释放。达比加群酯为第二代抗凝药物的代表药物之一，可通过抑制Ⅱa型凝血酶、Xa型凝血因子等机制发挥拮抗纤维蛋白-凝血酶复合物合成的作用[13-15]。达比加群酯具有较高的生物利用度，口服给药即可发挥良好的抗凝效果。在用药期间无需监测APTT，用药安全性较高[16]。达比加群酯已广泛应用于非瓣膜性心房颤动合并血栓、静脉血栓栓塞症、心房颤动合并冠心病等患者的临床治疗中，取得了良好的疗效[17-19]。

本研究结果显示，观察组患者的临床疗效优于对照组，提示达比加群酯联合心脉隆注射液能够提高CHF合并PE患者的临床疗效，这一研究结果与李雪[20]的研究结论相符。本研究中，观察组患者的各项心功能与活动耐力指标均优于对照组患者，提示达比加群酯联合心脉隆注射液能够进一步改善CHF患者的心功能，增强患者的活动耐力，这与达比加群酯发挥了更好的抗凝作用，减轻了CHF患者高凝状态继而辅助改善了CHF患者的心肌血供有关。本研究发现，观察组患者的血气指标均优于对照组患者，提示达比加群酯用于CHF合并PE患者中能够更好地发挥抗凝作用，达比加群酯联合心脉隆注射液可同时发挥扩张血管的作用，在双重作用下起到了更好的治疗PE的效果。经对比可知，观察组患者的凝血功能优于对照组，提示达比加群酯与心脉隆注射液能够优势互补，进一步改善患者的凝血功能。本研究亦发现，观察组患者的出血事件发生率低于对照组患者，提示达比加群酯联合心脉隆注射液治疗CHF合并PE安全可行。

综上所述，达比加群酯具有良好的抗凝功能与用药安全性，心脉隆注射液能够发挥扩张血管、改善血供及必要的营养支持等作用，二者联合应用能够提高CHF合并PE老年患者的临床疗效，进一步改善患者的心功能、血气指标和凝血功能，用药方案安全可行。