不同剂量阿托伐他汀联合盐酸沙格雷酯对下肢动脉硬化闭塞症介入术后患者的临床效果

弋 文，杨 川，何 英，尹均明，郭 黎，杜果城

川北医学院附属南充市中心医院甲乳血管外科，四川 南充 637000

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是一种退行性病变，患者常出现肢体麻木、疼痛、畏冷、间歇性跛行等症状，严重时可出现肢体溃疡、坏疽等导致截肢，严重影响生活质量[1]。血管内介入术是目前临床治疗ASO的主要方法，具有创伤小、恢复快的优点[2]，然而，由于ASO患者血管内皮长期受损，血小板黏附力及聚集力增强，血流动力学改变等因素，经过血运重建后仍需要扩张血管、抗凝、抗血小板聚集及调节脂代谢等来改善微循环，缓解症状，维持血管通畅，从而提高疗效[3]。盐酸沙格雷酯是治疗ASO的常用药物，具有抗血小板凝聚和扩张血管作用，目前已在临床广泛应用并取得良好的疗效[4]。阿托伐他汀具有调节血脂的作用，还可保护内皮细胞，抑制斑块形成，其在ASO中的临床价值已在多项研究中得到证实[5-7]，但阿托伐他汀的使用剂量一直是临床研究的热点，有研究发现不同剂量阿托伐他汀具有不同的临床价值[8]。因此，本研究将不同剂量阿托伐他汀联合盐酸沙格雷酯应用于行ASO介入术患者的治疗中，对比分析其临床效果，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年3月至2021年3月川北医学院附属南充市中心医院收治的126例行介入治疗的ASO患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合ASO诊断标准[9]；（2）择期行ASO介入术。排除标准：（1）近3个月内有创伤、手术史；（2）既往有脑梗死、心肌梗死或静脉血栓；（3）合并严重的感染或心、肝、肾功能不全；（4）伴出血性疾病、出血倾向或凝血功能障碍；（5）伴有精神障碍。根据随机数字表法将患者分为阿托伐他汀低剂量组、中剂量组、高剂量组，各42例。3组患者基线特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究已通过川北医学院附属南充市中心医院伦理委员会批准，所有患者均知情并签署同意书。

表1 3组ASO患者基线特征

1.2 方法

对于主髂动脉闭塞患者，从肱动脉入路，采用超滑导丝顺行在闭塞段行球囊扩张和支架植入；对于小腿动脉闭塞患者，从同侧入路，在闭塞段用小球囊扩张相应的胫、腓动脉，腘动脉闭塞行球囊扩张，若扩张后经造影显示血管回缩明显则需植入支架。术后第2天根据患者合并症给予降糖、降压等治疗，并在此基础上给予阿托伐他汀联合盐酸沙格雷酯治疗。3组患者均口服盐酸沙格雷酯片，每次100 mg，3次/天，在此基础上，低剂量组口服10 mg阿托伐他汀，中剂量组口服20 mg阿托伐他汀，高剂量组口服40 mg阿托伐他汀，均每天1次，治疗时间均为6个月。

1.3 观察指标及判定标准

（1）临床症状：对3组患者治疗前后的临床症状进行评分，包括患肢疼痛、冰冷感、间歇性跛行症状，评分0～5分，评分越高代表症状程度越严重[10]。（2）血流动力学变化：治疗前后采用彩色多普勒超声检测仪测量3组患者的足背动脉血流量和肱动脉、踝动脉的收缩压，并取收缩压最高值计算踝肱指数（ankle brachial index，ABI），ABI＝踝动脉压/肱动脉压。（3）治疗后采用彩色多普勒超声检测仪检测患肢动脉血管通畅情况，计算血管通畅率。参照《动脉硬化闭塞症诊断及疗效标准》[11]进行疗效判定，治愈：症状消失，ABI上升≥0.1，步行速度达到60～80步/分钟且持续步行距离≥1000 m；显效：症状明显改善，0.05＜ABI上升＜0.1，步行速度达到60～80步/分钟且持续步行距离提高≥50%；有效：症状部分改善，ABI上升0.01～0.05，步行速度达到60～80步/分钟且持续步行距离提高≥25%；无效：症状及ABI无改善或加重，步行速度达到60～80步/分钟但持续步行距离提高＜25%。总有效率＝（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。（4）血脂水平：治疗前后采集3组患者清晨空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心15 min后分离血清，采用全自动生化分析仪检测血清总胆固醇（total cholestrol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterolin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterolin，HDL-C）水平。（5）凝血功能：治疗前后采集患者清晨空腹静脉血2 ml，3000 r/min离心10 min后分离血浆，采用全自动血凝仪检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平。（6）不良反应：观察并记录患者治疗期间发生的不良反应，阿托伐他汀片常见不良反应包括腹胀腹痛、头晕、头痛、皮疹、味觉障碍、视物模糊等；盐酸沙格雷酯常见不良反应包括恶心、烧心、腹痛等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状评分的比较

治疗前，3组患者疼痛、冰冷感和间歇性跛行评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，3组患者疼痛、冰冷感和间歇性跛行评分均低于治疗前，中剂量组、高剂量组患者均低于低剂量组患者，高剂量组患者均低于中剂量组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后3组患者临床症状评分的比较（±s）

表2 治疗前后3组患者临床症状评分的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与低剂量组比较，bP＜0.05；与中剂量组比较，cP＜0.05

组别 患肢疼痛 冰冷感 间歇性跛行治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后低剂量组（n＝42） 3.63±0.59 2.26±0.41a 3.94±0.62 2.07±0.39a 4.19±0.58 2.88±0.53a中剂量组（n＝42） 3.58±0.56 1.95±0.35a b 3.87±0.64 1.84±0.32a b 4.22±0.54 2.47±0.50a b高剂量组（n＝42） 3.54±0.57 1.72±0.28a b c 3.82±0.58 1.65±0.27a b c 4.15±0.50 2.23±0.45a b c F值 0.260 25.075 0.405 17.023 0.177 18.560 P值 0.772 ＜0.01 0.668 ＜0.01 0.838 ＜0.01

2.2 血流动力学指标的比较

治疗前，3组患者ABI、足背动脉血流量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组患者ABI、足背动脉血流量比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；ABI、足背动脉血流量均较治疗前升高，且中剂量组和高剂量组患者均高于低剂量组患者，高剂量组患者均高于中剂量组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后3组患者血流动力学指标的比较（±s）

表3 治疗前后3组患者血流动力学指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与低剂量组比较，bP＜0.05；与中剂量组比较，cP＜0.05

组别ABI 足背动脉血流量（cm/s）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后低剂量组（n＝42） 0.37±0.05 0.59±0.10a 14.48±2.86 22.53±3.90a中剂量组（n＝42） 0.38±0.07 0.66±0.12a b 13.69±2.57 25.09±4.77a b高剂量组（n＝42） 0.36±0.07 0.76±0.15a b c 13.92±2.64 28.11±5.32a b c F值 1.024 19.612 0.956 14.835 P值 0.362 ＜0.01 0.387 ＜0.01

2.3 血管通畅率及临床疗效的比较

3组患者临床总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；3组患者血管通畅率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。其中，高剂量组患者总有效率、血管通畅率均高于低剂量组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 3组患者临床疗效及血管通畅情况的比较[n（%）]

2.4 血脂水平的比较

治疗前，3组患者血清TC、TG、LDL-C比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组血清TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，且中剂量组、高剂量组患者上述指标均低于低剂量组患者，高剂量组患者上述指标均低于中剂量组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后，3组患者HDL-C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 治疗前后3组患者血脂水平的比较（mmol/L，±s）

表5 治疗前后3组患者血脂水平的比较（mmol/L，±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与低剂量组比较，bP＜0.05；与中剂量组比较，cP＜0.05

组别 TC TG LDL-C HDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后低剂量组（n＝42） 6.33±0.515.25±0.34a 3.57±0.262.40±0.35a 5.16±0.484.37±0.30a 1.09±0.21 1.16±0.23中剂量组（n＝42） 6.42±0.634.82±0.30a b 3.54±0.271.81±0.32a b 5.22±0.453.70±0.25a b 1.09±0.19 1.18±0.23高剂量组（n＝42） 6.36±0.55 4.15±0.28a b c3.60±0.23 1.56±0.29a b c5.20±0.47 3.44±0.23a b c1.11±0.20 1.19±0.22 F值 0.276 136.337 0.586 78.858 0.180 141.234 0.140 0.191 P值 0.759 ＜0.01 0.558 ＜0.01 0.836 ＜0.01 0.870 0.827

2.5 凝血功能的比较

治疗前，3组患者PT、APTT及Fib、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组患者PT、APTT均较治疗前延长（P＜0.05），Fib、D-D水平均较治疗前降低（P＜0.05），但3组患者PT、APTT及Fib、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表6）

表6 治疗前后3组患者凝血功能的比较（±s）

表6 治疗前后3组患者凝血功能的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别 PT（s） APTT（s） Fib（g/L） D-D（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后低剂量组（n＝42） 9.38±1.5412.08±0.93*23.87±3.05 36.24±4.66*4.40±0.762.47±0.44* 1.03±0.190.49±0.09*中剂量组（n＝42） 9.24±1.6012.35±1.04*24.25±3.16 37.35±4.97*4.36±0.822.41±0.39* 0.97±0.180.50±0.10*高剂量组（n＝42） 9.51±1.6212.45±1.18*23.69±3.10 36.62±5.09*4.32±0.862.35±0.42* 1.01±0.200.46±0.09*F值 0.304 1.382 0.356 0.554 0.101 0.869 1.084 2.084 P值 0.738 0.255 0.701 0.576 0.904 0.422 0.341 0.129

2.6 不良反应发生情况的比较

治疗期间，低剂量组患者出现1例恶心、腹痛，不良反应总发生率为2.38%（1/42）；中剂量组患者出现1例头晕。2例腹胀腹痛，不良反应总发生率为7.14%（3/42）；高剂量组患者出现1例头晕、恶心，1例腹胀，不良反应总发生率为4.76%（2/42）。3组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

ASO是老年人群的高发疾病之一，动脉粥样硬化是其发病的重要机制，并且糖尿病、高血压、高脂血症等均可增加其发生风险[12]。目前，临床采取保守治疗中重度ASO的效果不佳，常需借助手术治疗缓解症状，提高疗效，但术后植入的支架会刺激血管内膜增生，支架将作为“异物”增加血栓在支架内形成的风险，导致动脉再阻塞[13]。因此，ASO介入术后需要药物治疗来预防血栓形成，保持血管通畅。

本研究结果显示，治疗后3组患者疼痛、冰冷感和间歇性跛行评分均较治疗前降低，ABI、足背动脉血流量均较治疗前升高，且治疗后中剂量组和高剂量组以上指标改善情况均优于低剂量组，高剂量组以上指标改善情况均优于中剂量组；高剂量组总有效率及血管通畅率均高于低剂量组，表明不同剂量阿托伐他汀联合盐酸沙格雷酯均可缓解ASO介入术后患者的临床症状、改善血流动力学、维持血管通畅，具有一定的疗效，但以高剂量阿托伐他汀联合盐酸沙格雷酯作用更为显著。盐酸沙格雷酯是近年来在动脉闭塞症治疗中应用较为广泛的一种药物，对血管平滑肌及血小板的5-羟色胺受体具有选择性拮抗作用，可与之结合进而发挥抑制血管收缩及抗血小板凝集作用[14]，促进血液循环，改善患者缺血症状。目前，临床上常以他汀类药物联合盐酸沙格雷酯等来巩固ASO术后疗效、促进症状缓解、预防血管再狭窄。阿托伐他汀具有抑制血管平滑肌增生、迁移，修复血管内皮细胞，抑制动脉动脉硬化斑块形成、稳定斑块的作用[15]，可有效改善ASO患者术后内皮功能，预防血栓再形成，进而改善患肢血液循环功能。郭强等[16]采用不同剂量阿托伐他汀治疗缺血性脑血管疾病，发现高剂量阿托伐他汀临床疗效更为显著，能进一步上调血管内皮生长因子水平，加速新生血管生成，改善血流灌注，进而缓解症状，与本研究结果一致，证实了高剂量阿托伐他汀具有更高的疗效。

本研究结果显示，治疗后3组患者血清TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，且治疗后中剂量组和高剂量组患者上述指标均低于低剂量组患者，高剂量组患者上述指标均低于中剂量组患者，表明阿托伐他汀联合盐酸沙格雷酯可调节ASO介入术后患者的脂代谢，但高剂量阿托伐他汀联合盐酸沙格雷酯的调脂作用更明显。脂代谢紊乱是ASO发生的重要危险因素，脂代谢异常可破坏血管内皮细胞，造成脂质浸润，导致动脉粥样硬化。阿托伐他汀对羟甲基-戊二酰辅酶A的还原酶具有抑制作用，可阻断甲羟戊酸的代谢途径，进而减少肝脏中胆固醇的合成，并刺激增加肝细胞表面的LDL-C活性及受体，加速LDL-C的清除，进而调节血脂[17-18]。齐婷等[19]通过研究对比了不同剂量阿托伐他汀的调脂作用，发现高剂量阿托伐他汀的调脂作用更为显著，这与本研究结果相符，证实了高剂量阿托伐他汀能更好地调节脂代谢。另外凝血功能异常是ASO介入术后血栓再形成堵塞血管的重要因素，本研究结果显示，治疗后3组患者PT、APTT均较治疗前延长，Fib、D-D水平均较治疗前降低，但组间PT、APTT及Fib、D-D水平无明显差异，说明阿托伐他汀的剂量变化不会导致患者的凝血功能发生明显变化。此外，治疗期间3组患者不良反应总发生率无明显差异，说明采用高剂量的阿托伐他汀并未导致不良反应发生率增加，用药安全性良好。

综上所述，高剂量阿托伐他汀联合盐酸格雷酯治疗ASO介入术后患者，可显著改善患者的临床症状和血液循环，具有较高的血管通畅率、临床疗效，调脂作用更为明显，且安全性良好。