化纤柔肝饮辅助西药治疗乙型肝炎肝纤维化的效果观察及对血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平的影响

王 欢 ，张晓强

(1浙江中医药大学·浙江 杭州 310053；2杭州市临平区第一人民医院·浙江 杭州 311100)

乙型肝炎肝纤维化是慢性乙型肝炎长期进展导致的损伤修复反应性病变，早期多无明显症状，病程缓慢，但随着病情的进展肝组织结构被严重破坏，是向肝硬化发展的关键环节和影响其预后的重要步骤[1]。对于乙型肝炎肝纤维化患者临床多采用抗病毒药物和抗肝纤维化治疗，但长期服用后易产生耐药性和严重不良反应，难以满足临床需要[2]。近年来，中医药在肝纤维化治疗上显示出特有的优势和作用效果[3-4]。本文通过随机对照方法研究化纤柔肝饮辅助西药治疗乙型肝炎肝纤维化的效果及对血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 将2019年5月—2021年5月临平区第一人民医院收治的乙型肝炎肝纤维化患者共128 例，随机数字表法分为对照组和观察组，每组各64例。对照组中男性36例，女性28例；平均年龄(42.82±5.33)岁；平均病程(6.58±1.30)年。观察组中男性34例，女性30例；平均年龄(43.27±5.51)岁；平均病程(6.49±1.25)年。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准 1)符合乙型肝炎肝纤维化西医诊断标准[5]；2)年龄18～75岁；3)研究方案经医院伦理委员会批准；4)患者及家属知情同意。

1.3 排除标准 1)其他原因导致肝纤维化；2)伴有严重心、脑、肾疾病及功能障碍者；3)伴有糖尿病、自身免疫性疾病、精神疾病及恶性肿瘤者；4)高胆红素血症者；5)肝硬化失代偿期；6)伴其他肝脏严重并发症者；7)近半年内接受过其他抗病毒、抗肝纤维化治疗者；8)对本研究所使用的药物过敏者；9)依从性差者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组采用单纯西药治疗，即恩替卡韦(北京百奥药业有限责任公司生产，国药准字H20193077)口服，0.5 mg/次，1次/天。观察组另外辅以化纤柔肝饮治疗，基本组方：太子参、鳖甲各30 g，茯苓、丹参各20 g，当归、白术各15 g，柴胡、白芍、川芎各12 g，甘草6 g，土鳖虫3 g，如阴虚甚者加石斛，腹胀甚者加厚朴，纳差甚者加山楂、鸡内金，每日1剂，水煎2遍得汁150 mL，早晚温服。2组疗程均为12周。

2.2 观察指标

2.3.1 中医症状积分 治疗前后参考《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》评价临床症状积分[6]，包括面色晦暗、倦怠无力、胁肋疼痛、胁下痞块及食欲减退，每项分4级，分值0～6分，分值越高提示症状越严重。

2.3.2 实验室指标 治疗前后抽取患者空腹静脉血，3 000 r/min离心15 min吸取上清待检。①肝功能指标：包括AST(谷草转氨酶)、ALT(谷丙转氨酶)、TBil(总胆红素)，采用罗氏Cobas C3000型全自动生化分析仪检测；②肝纤维化指标：包括透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV胶原蛋白(IV-C)及Ⅲ型前胶原(PCⅢ)，放射免疫法检测；③细胞因子：白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)检测方法选择酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒由福州迈信生物技术有限公司提供；转化生长因子-β1(TGF-β1)检测采用免疫比浊法，试剂盒由珠海泉晖生物技术有限公司提供。

2.3 统计学方法 选择SPSS19.0软件处理数据，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医症状积分比较 见表1。

表1 2组患者治疗前后中医症状积分比较分)

3.2 2组患者治疗前后肝功能指标比较 见表2。

表2 2组患者治疗前后肝功能指标比较

3.3 2组患者治疗前后肝纤维化血清学相关指标比较 见表3。

表3 2组患者治疗前后肝纤维化血清学相关指标比较

3.4 2组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平比较 见表4。

表4 2组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平比较

4 讨论

肝纤维化患者主要特征为小叶内纤维化、窦毛细血管化、肝功能损伤或门脉高压等；而乙型病毒性肝炎是国内肝纤维化发生最常见原因之一，病毒及继发免疫炎症损伤因素

持续刺激可导致肝窦内肝星状细胞活化，胶原细胞外基质代谢紊乱，细胞外基质大量沉积导致肝组织细胞结构重构，最终导致肝纤维化发生[7]。肝纤维化是乙型肝炎进展形成肝硬化的重要中间环节，故逆转或延缓肝纤维化已成为肝硬化防治的关键[8]。当肝损伤时，肝星状细胞(HSC)和枯否细胞(KC)等通过旁分泌和自分泌方式产生TGF-β,TGF-β介导Smad2/3激活可促进I型和III型胶原的转录，增加细胞外基质(ECM)合成，促进肝纤维化发展[9]。乙肝病毒在体内的持续复制可导致成纤维细胞表达量增多，炎症损伤加重。肝纤维化进展中，多种炎性细胞因子发挥重要作用，TNF-α通过增强枯否细胞活性和星状细胞促纤维化效应，加速病情进展[10]；IL-6可通过促炎反应刺激枯否细胞产生TNF-α和TGF-β的合成，影响肝纤维化进程[11]。乙肝纤维化西医治疗并无特效手段，主要通过抗病毒药物抑制纤维化加重，延缓肝硬化发生；但抗病毒药物长期应用后耐药性问题严重，停药后较易复发，且远期随访进展为肝硬化风险仍未见明显下降[10,12]。

中医传统典籍中并无乙肝肝纤维化具体名称，多根据主要临床症状将其归为“肝积”“积聚”“臌胀”“胁痛”等范畴，其病位在肝，常累及脾胃。肝体阴用阳，集血之阴柔而气之方刚于一体，肝血之不足易致气盛，必受怫郁，而患者又受“疫疠”之邪(乙肝病毒)侵袭，使肝失疏泄，气机郁滞，血行不畅，瘀血阻络,致气滞血瘀；木郁克土，肝病传脾，致肝郁脾虚，脾失运化，水湿内生，湿聚成痰，痰瘀互结。故笔者在治疗上以疏肝理气、活血化瘀、柔肝散结为主要治法，拟方化纤柔肝饮配合西药治疗乙型肝炎肝纤维化。该方中柴胡轻清辛散，可疏肝解郁，配以白芍酸寒收敛，养血柔肝、敛阴缓急，两者相配正应肝“体阴用阳”之特性，可收条达肝气、调和气血之功效；药理学研究显示，白芍具有调节免疫、抗炎、保肝、增强耐缺氧和抗氧化、抗疲劳作用[13]。菟丝子味辛、甘，性平，入肝、肾、脾经，可补益肝肾；菟丝子提取物则具有稳定肝细胞膜，拮抗氧化应激损伤及降低I型前胶原表达等多种作用[14]。太子参味甘、微苦，性平，入脾肺经，可益气健脾生津，对本病患者脾虚体倦、食欲不振适宜；太子参能够抑制肝实质炎症反应水平，减缓肝细胞坏死速率，并有助于加快肝细胞再生进程[15]。白术味苦、甘，性温，可补脾益胃、燥湿和中；白术可有效降低肝成纤维细胞增生水平，减少胶原纤维合成沉积，进而达到保护肝细胞的作用[16]。茯苓味甘、淡，性平，入心、脾、肺、肾经，具有益脾养胃、利水渗湿之功效。参苓术草为四君子汤，可益气健脾，有健中央脾土以运四旁之效。川芎为血中气药，可行气活血，以畅通血气。当归味甘，性温，入肝、心、脾经，可补血活血，以应肝藏血之功；当归化瘀养血，有保肝、降酶和降低门静脉高压的作用[17]。丹参主入血分，可活血祛瘀通络、理气止痛；丹参可减轻肝细胞的炎性坏死，降低转氨酶的作用，并可提高免疫功能，改善肝微循环，减轻肝细胞坏死，抑制肝纤维化[18]；丹参素可抑制胶原合成或促进肝胶原纤维消散和吸收作用[19]。鳖甲味咸、性微寒，入肝、肾经，有滋阴潜阳、软坚散结之功；药理学研究显示，鳖甲对动物肝损伤有保护作用，并能促进动物肝内蛋白的合成，抑制结缔组织增生[20]。土鳖虫味咸，性寒，入肝经，可活血散瘀消癥。甘草既可与白芍相配酸甘化阴，又可调和诸药。

本研究结果中显示，治疗后观察组与对照组患者各项中医症状积分、肝功能指标(AST、ALT、TBil)、血清肝纤维化指标(HA、LN、IV-C、PCⅢ)较治疗前均明显减低(P均<0.05)，且上述各项指标观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。同时，观察组治疗后血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平均显著低于治疗前(P均<0.05)，且明显低于对照组(P均<0.05)。该结果提示，化纤柔肝饮辅助西药治疗乙型肝炎肝纤维化可有效缓解临床症状，保护肝功能，延缓肝纤维化进程，化纤柔肝饮的作用可能与其对血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平调控有关。