蒲黄消瘿贴改善桥本甲状腺炎甲状腺肿纤维化的临床研究

胡春平，刘曼曼，师金娟，冯珍凤，陈见纺，姜 健，高俊凤，严 军

(上海市嘉定区中医医院内分泌科·上海 201899)

桥本甲状腺炎(Hashimoio’s thyroiditis，HT)以甲状腺弥漫性肿大和甲状腺自身抗体升高为特征性表现。研究表明，持续的炎症破坏甲状腺滤泡细胞，滤泡间纤维性改变，最终导致甲状腺纤维化和(或)永久性甲减[1-2]，甚至有诱发恶性肿瘤的风险[3]。因此，在桥本甲状腺慢性炎症阶段，能否通过有效治疗尽可能保护甲状腺滤泡细胞功能，防治甲状腺纤维化，是阻止其病程进展、甲状腺功能减退和(或)甲状腺恶性肿瘤发生发展的关键。蒲黄消瘿贴为本科室治疗HT甲状腺肿的经验方，本临床研究发现，蒲黄消瘿贴具有调节免疫、缩小肿大甲状腺，同时能够降低血清转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)，干预甲状腺纤维化进程，具体报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

样本量估算：以课题组前期临床观察疗效为依据，前期研究观察到蒲黄消瘿方透药甲状腺肿缩小有效率为73%[4]，本研究前期预实验观察15例甲状腺肿缩小有效率为74%，本研究拟在保持有效率的基础上，估计所需例数。根据有效率显著性公式[5]:n1=U1-α2/2[cp1(1-p1)+p2(1-p2)]/cd2，n1=n2。取α=0.05(双侧)U1-α2=1.96，保守估计有效率p1=p2=0.74，c为两组样本比取 c=1，根据文献选择总体率与真实率允许误差d=0.2，计算结果n1=n2=50，考虑脱落、失访情况，按10%的脱落(失访)情况估算，则共需要病例数为110例。选取2019年12月—2021年4月于本院内分泌科就诊的桥本甲状腺炎(HT)患者110 例。采用计算机软件产生110例受试者的随机序列号，由不参与临床实施的人员按随机分配表进行试验药物和应急信件的编盲，研究者按入组患者的先后顺序和药物编号发放药物。 盲法编码在随机化操作后进行。一级盲底为受试者顺序号及对应的随机数字和分组结果 (即受试者分配到 A 或 B 组)；二级盲底为，A、B 两组用药编盲。所有操作过程记录，并妥善保存在密封的信封中，由不参与临床实施的人员保管。治疗组(蒲黄消瘿贴)55例、对照组(安慰剂贴)55例。两组患者基线资料年龄、性别、病程均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者性别、年龄、病程的比较

1.2 诊断标准 参照2008年中华医学会内分泌分会《中国甲状腺疾病诊治指南》，桥本甲状腺炎诊断标准，且甲状腺肿大在Ⅰ度以上(包括Ⅰ度)；同时结合本院检验科检验参考指标，诊断标准如下：①弥漫性甲状腺肿大，质地较韧，特别是伴峡部锥体叶肿大；②血清抗甲状腺自身抗体阳性：4.11 IU/mL<甲状腺球蛋白抗体(TgAb)≤1 000 IU/mL，且5.61 IU/mL<甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)≤1 000 IU/mL；③具有桥本氏甲状腺炎的病理组织学所见。上述3项具备可明确诊断，具备①、②或①、③也可确诊。

1.3 排除标准 年龄在20岁以下或50岁以上患者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；有严重心、肝、肺、肾等并发症或造血系统疾病，或伴有其他免疫性疾病，或合并精神病或抑郁症的患者；甲状腺癌、甲亢、甲状腺危象者。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

2 方法

2.1 治疗方法

基础治疗：①限碘饮食；②硒酵母片(西维尔，牡丹江灵泰药业股份有限公司生产，国药准字：H10940161)口服，200 μg/天，分早晚两次服用；③如合并有甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退者，统一采用左甲状腺素钠(优甲乐片，德国默克制药有限责任公司生产)治疗，从小剂量开始，每次25～50 μg，每日1次，可渐增至25～200 μg，早餐前服，药物剂量可根据甲状腺功能情况调整，TSH控制目标在0.5～4.0 mU/L。

治疗组：蒲黄消瘿贴中药组成：蒲公英、黄药子、山慈菇、当归，按照质量5∶3∶2∶3比例打粉制成中药敷贴；大小约3 cm×3 cm。对照组安慰剂贴，由辅料加原药的 1/20 制成，外观、规格与蒲黄消瘿贴完全相同，使用方法与时间均与治疗组相同。统一由上海万仕成药业有限公司生产，并作质量控制。治疗组和对照组均采用敷贴治疗，操作流程：先清洁颈前皮肤，将敷贴表面薄膜除去，贴在两侧肿大甲状腺部位，每天1次，每次4 h；疗程12周。注意事项及异常情况处理：对所用药物成分过敏者禁用；对皮肤破溃及炎性渗出的患者禁用；使用过程中出现局部瘙痒、疼痛、皮疹等不适时暂停使用，并针对性的给与相应的护理措施。

2.2 观察指标

2.2.1 甲状腺大小 采用本院彩色多普勒血流显像仪测定，记录患者治疗前后甲状腺两叶前后径、左右径及峡部厚度(mm)。

2.2.2 实验室指标 化学发光法检测FT3、FT4、sTSH、TPOAb、TGAb；血清转化生长因子β1(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)应用 ELISA 法测定，严格按照试剂盒说明书操作。

2.2.3 甲状腺肿缩小疗效 基于彩超检查结果判定疗效，参考甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊疗指南制定[6]。 临床痊愈：彩超显示甲状腺两叶大小正常范围内，左右径≤20 mm、前后径≤20 mm，峡部厚度≤3 mm； 显效：甲状腺两叶均较治疗减小，左右径、前后径及峡部厚度减小均≥25%； 有效：甲状腺两叶均较治疗减小，左右径、前后径及峡部厚度减小均≥10%；无效：甲状腺两叶和峡部厚度无明显缩小，或左右径、前后径及峡部厚度减小<10%。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后甲状腺功能比较 治疗后两组患者甲功变化不明显(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后FT3、FT4、sTSH水平比较

3.2 两组患者治疗前后甲状腺自身免疫性抗体水平比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后TPOAb、TGAb水平比较

3.3 两组患者治疗前后甲状腺纤维化因子水平比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后TGFβ1、CTGF水平比较[M(QL，QU)]

3.4 两组患者甲状腺缩小的疗效比较 见表5。

表5 两组患者甲状腺缩小疗效比较(例)

4 讨论

TGF-β1和CTGF是两个重要的促成纤维分裂和胶原沉积的细胞因子[7]。现代研究表明，在HT进展为甲状腺纤维化的过程中， 血清转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)同时发挥了重要调节作用。HT患者体内高水平的炎症因子，导致TGF-β1的激活，而过度或持续的TGF-β1生成可通过促使细胞外基质的异常增多和沉积导致组织纤维化形成，从而更易形成甲状腺组织的纤维化[8]。CTGF是TGF-β1下游效应介质，二者发挥协同作用[9],并在甲状腺纤维化早期即发生此过程[10]。甲状腺肿在退行性变过程中纤维组织增生，滤泡减少，使得甲状腺纤维化病情进展[11]。因此，慢性炎症反应贯穿桥本甲状腺炎病程始终，而甲状腺纤维化和(或)甲状腺功能减退是本病进行性发展的转归[2]。在甲状腺纤维化的发展阶段，能否通过有效治疗阻止其病程进展、尽可能保护甲状腺滤泡细胞功能，缩小肿大甲状腺，是防治甲状腺纤维化的关键。

HT具有整体性、异质性特点，西医领域尚无特效治疗，目前治疗手段主要为长期甲状腺激素替代，部分采用免疫调节药物和手术治疗。硒元素在甲状腺组织中含量丰富，研究表明外源性补硒能够抑制甲状腺自身抗体分泌，调节免疫系统，保护受损甲状腺组织[12]。目前标准化西医治疗方案对大多数HT患者具有较佳临床疗效，但针对甲状腺肿大及纤维化进程并无特效干预措施。中医药在干预脏器纤维化方面开展了大量探索并取得了丰硕成果，但是对抗甲状腺纤维化的研究较少[13]。因此，临床需寻求有效的治疗方案以期提高临床疗效，改善患者不良症状。

中医认为HT属于“肉瘿”“气瘿”范畴。根据中医辨病辨证辨体理论基础，笔者认为本病病机为肝郁痰凝、热毒瘀滞，治疗应以化痰清热、活血散结。蒲黄消瘿方为本科室治疗HT甲状腺肿外治经验方，由蒲公英、黄药子、山慈菇、当归组成。方中以蒲公英为君，功能清热解毒、消肿散结；山慈菇清热解毒、化痰散结，黄药子清热化痰、消瘿散结，同为臣药，加强君药清热散结效果；而当归甘温，和血止痛散结，可以缓和黄药子寒凉毒副作用，为佐使药。现代研究表明，蒲公英、山慈菇均苦辛寒凉，具有抗炎消肿作用[14]，山慈菇还具有抗肿瘤、提高免疫功能作用[15]，但久服苦寒败胃，且山慈菇有小毒；黄药子性寒，味苦、咸，用于治疗瘿瘤瘰疬已有上千年历史，被誉为治疗甲状腺肿瘤的“克星”，文献报道，含黄药子复方制剂具有抑制γ-干扰素刺激后球后成纤维细胞HLA-DR、CD40等表达，抑制T细胞活化、细胞因子的产生，抑制RFs增殖和Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的异常合成等，从而用来治疗甲状腺相关性眼病[16]，但现代研究表明黄药子含毒性皂苷、萜类对肝脏有明显毒副作用[17]。本研究采用中药敷贴外治法，可以很好地避开口服汤剂肝脏和胃肠道的首过效应，减轻药物的毒副作用，且能降低个体差异变化产生的影响，同时敷贴中的药物有效成分，能够最大程度渗透到相应皮下甲状腺部位，在局部保持较高的浓度，发挥最大治疗作用。由于甲状腺部位表浅，通过中药敷贴外治具有较大优势。

本研究发现，经过12周的有效治疗，治疗组蒲黄消瘿贴对甲状腺肿缩小有效率78.2%，同时降低甲状腺自身抗体(TPOAb、TGAb)和甲状腺纤维化影响因子TGF-β1、CTGF。因此，笔者推测蒲黄消瘿贴具有干预甲状腺纤维化进程作用，为临床HT患者缩小肿大甲状腺和改善预后提供新的治疗路径，且临床操作简便，患者依从性高，临床可以推广应用。其作用机制，仍需进一步研究。