原发结肠CD56阴性NK/T细胞淋巴瘤：1例报道并文献复习

夏羽佳， 田德安， 王 渝， 周 琦

华中科技大学同济医学院附属同济医院 1.消化内科；2.病理科，湖北 武汉 430030

病例患者，男，54岁，因反复发热、腹痛5年，加重半年收入我院消化内科。患者在当地医院已接受经验性抗生素如头孢噻肟等治疗后仍有间断发热。患者无恶性肿瘤家族史。查体：体温36.5 ℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压107/75 mmHg，颈部浅表淋巴结未扪及肿大，腹平软，肝、脾肋下未触及，脐周压痛，无反跳痛。入院后查血常规：白细胞7.86×109L-1，中性粒细胞6.77×109L-1，淋巴细胞0.59×109L-1，血红蛋白101.0 g/L，血小板314×109L-1。肝功能：ALT 9 U/L，AST 11 U/L，白蛋白34.3 g/L，肾功能：尿素4.29 mmol/L，肌酐69 μmol/L，超敏C反应蛋白78.9 mg/L，血沉56 mm/h，铁蛋白742.5 μg/L，大便常规：白细胞6～9个/HP，红细胞无，HIV抗体阴性，EB病毒DNA(外周血单个核细胞)1.29×103拷贝/ml，巨细胞病毒(DNA)<400拷贝/ml。病原微生物高通量基因检测结果示血中仅EBV dsDNA检出序列数为255，CMV dsDNA检出序列数为54，余基因组序列已知的6 350种细菌(其中包括分枝杆菌和支原体/衣原体/立克次体)、1 064种真菌、234种寄生虫和1 796种DNA病毒均未检出。小肠结肠增强CT提示直肠及乙状结肠呈痉挛收缩状态，升结肠、横结肠及降结肠肠壁肿胀，轻度强化，横结肠偏肝曲为重，脾大，盆腔积液，腹膜后淋巴结增多。进一步肠镜检查提示横结肠、降结肠、乙状结肠可见巨大环周或不规则生长的深大溃疡，呈节段性分布，病变间黏膜光滑，肛门处可见一处隆起，其顶端溃烂，末端回肠及盲肠未见异常(见图1)。彩超提示双侧颈部、锁骨上窝、腋窝、腹股沟区未见明显肿块及增大淋巴结。入院后第2天开始患者体温波动于39～40 ℃之间，给予抗感染治疗后体温下降不明显仍持续高热，后加用激素进行治疗，体温可逐渐降至正常范围，腹痛有所缓解。肠镜活检肠黏膜组织免疫组化结果显示，肿瘤细胞CD3、GrB、TIA-1、CD30、CD7阳性，而CD56、CD4、CD5、CD8、CD20、PAX5(SP34)阴性。肿瘤细胞Ki67增殖指数高达90%，并且EBER原位杂交检测结果为阳性(见图2)，病理诊断(横结肠、降结肠、乙状结肠)为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。PET/CT提示仅横结肠及降结肠管壁增厚并弥漫性代谢明显增高，余部位代谢无增高。骨髓细胞学提示三系增生活跃骨髓象。骨髓活检免疫组化提示骨髓增生活跃，未见淋巴细胞增多。骨髓抗原受体基因重排检测未检测到单克隆性重排基因片段。故患者最终诊断为原发结肠NK/T细胞淋巴瘤Ⅳ期，转入血液内科予以P-Gemox方案(吉西他滨1.8 g，奥沙利铂180 mg，培门冬酶3 750 U)化疗。化疗后第5天开始行口服西达苯胺靶向治疗(30 mg/次，2次/周)。目前已随访5个月，患者无发热，一般情况可。

注：A～B：环周溃疡性病变发生在横结肠、降结肠，覆盖淡黄色渗出物；C：不规则溃疡发生在乙状结肠。

注：A：CD3放大100倍；B：CD3放大200倍；C：TIA-1放大100倍；D：TIA-1放大200倍；E：EBER放大100倍；F：EBER放大200倍。

讨论鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，发病有明显的地区和种族差异，东亚及拉丁美洲地区明显高于欧美国家，其特点是与慢性EB病毒及患者本身遗传易感性明显相关[1-2]。80%～90%的鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤发生在鼻咽部，多以B细胞来源为主，仅极少数为NK/T细胞来源。原发于肠道的结外NK/T细胞淋巴瘤更为少见，多起病较急，临床表现无明显特异性，以发热、腹痛、腹泻、便血为主，病程数月至数年不等，重者可出现肠梗阻、肠穿孔等急腹症。NK/T淋巴瘤易发生嗜血细胞综合征，可表现出高热、体质量减轻、肝脾大、血细胞减少及肝功能异常，但浅表淋巴结往往不肿大。本例患者反复发热5年，但浅表淋巴结未见肿大[3-4]。

鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤肠道原发以大肠多见，小肠其次。内镜下病变缺乏特异性，以浅表糜烂及不规则溃疡为主，伴或不伴周围黏膜充血、水肿，与肠结核、克罗恩病及其他肿瘤性疾病鉴别较为困难，这也是临床与内镜容易误诊的原因之一。病理组织学为溃疡背景上有致密的异型淋巴样细胞浸润，并大片坏死，肿瘤中和周围尚常有重度的炎性细胞浸润，易被误诊为炎症，尚有部分肿瘤组织可出现类似结核病变的上皮样细胞肉芽肿，一般的活检组织不易取到病变组织，易造成漏诊[5]。因此，需要强调多部位、深度活检取材以减少漏诊及误诊。

鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤通常表达穿孔素、颗粒酶B(GrB)和细胞毒性分子TIA-1，而其他典型免疫标志物CD56(+)、CD20(-)、胞浆CD3ε(+)[6]。T细胞标志物CD3、CD4、CD5阴性，极个别T细胞标志物CD7、CD30和CD45RO可阳性[7]。原位杂交EBER检出率为97.6%～100%，TCR基因重排为胚系构型。我们的病例病理结果显示肿瘤细胞不表达CD56，研究表明，CD56阴性病例在结外NK/T细胞淋巴瘤中较少，并且其生存率明显较低[8-9]。已有研究报道，Ki67的表达高低可预测结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后，高Ki67表达与总生存期较短和无病生存率较低密切相关[10]。

结外NK/T细胞淋巴瘤在治疗方面目前无统一的治疗标准，需根据个体化原则进行选择。肠道结外NK/T细胞淋巴瘤早期可行外科手术切除病变肠段，放疗在局限期结外NK/T细胞淋巴瘤治疗中疗效突出，可根据患者情况考虑单纯放疗、序贯化放疗或同步化放疗[11]。进展期或复发难治不能手术者可考虑行CHOP等方案化疗和/或局部放疗以及自身干细胞、异体干细胞移植治疗，但总体治愈低，预后较差[12]。P-GEMOX是以培门冬酶替代左旋门冬酰胺酶的GELOX方案(吉西他滨、左旋门冬酰胺酶和奥沙利铂)[13]。培门冬酶是左旋门冬酰胺酶聚乙二醇轭合物，是一种长效门冬酰胺酶制剂，其稳定性、溶解度、生物活性及免疫原性较前有明显改善。NCCN指南已将P-GEMOX作为治疗NK/T细胞淋巴瘤的推荐治疗方案。一项单中心的回顾性研究[13]显示，35例新诊断的Ⅲ～Ⅳ期或复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤使用P-GEMOX方案进行化疗，在完成治疗后客观缓解率为80.0%，完全缓解率为51.4%，1年、2年和3年无进展生存率分别为45.0%、38.6%和38.6%，总生存率分别为76.8%、64.7%和64.7%。最常见的3级以上不良反应为白细胞减少(40%)、中性粒细胞减少(40%)及血小板减少(31.4%)[13]。新近研究表明，免疫检查点抑制剂如针对程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)和程序性死亡受体(programmed death 1, PD-1)抗体的免疫治疗有望成为结外NK/T细胞淋巴瘤的关键靶向药物。结外NK/T细胞淋巴瘤细胞常表达PD-L1[14]，多项研究表明,PD-L1的表达水平与结外NK/T细胞淋巴瘤预后相关[14-15]。其中两项独立研究报道3例复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤患者使用Pembrolizumab(抗PD-L1抗体药物)治疗后获得临床缓解[16-17]，另外一项研究中15例复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤患者中8例在接受Pembrolizumab治疗后缓解[18]。此外，3例复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤中2例使用小剂量Nivolumab(PD-1抑制剂)治疗后可控制淋巴瘤的进展[19]。但由于上述研究的随访周期均未超过1年，其长期疗效有待进一步评估。

造血干细胞移植是治疗非霍奇金淋巴瘤的常用方法，在结外NK/T细胞淋巴瘤中也有报道[20]。Lee等分析了47例结外NK/T细胞淋巴瘤患者进行自体造血干细胞移植的疗效，并与107例非造血干细胞移植治疗患者做历史对照研究，结果两组患者5年总生存率分别为56.2%和47.6%；而完全缓解患者移植与非移植治疗5年总生存率分别为87.3%及67.8%，该研究认为完全缓解患者及高危险因素结外NK/T淋巴瘤患者能从自体造血干细胞移植中获益[20]。异体造血干细胞移植的优势是移植物抗肿瘤效应，Murashige等对28例NK细胞肿瘤患者行异体造血干细胞移植，其中22例为结外NK/T细胞淋巴瘤，所有患者均为治疗后复发，2年无进展生存率和总生存率分别为34%和40%[21]。异体造血干细胞移植可能达到包括自体造血干细胞移植失败NK/T细胞淋巴瘤患者的持续缓解或缓解，但其治疗相关死亡风险较高[22]。因目前多为小样本回顾性研究，造血干细胞移植的经验尚有限，其长期疗效及最佳策略还有待进一步探讨。

总之，肠道结外NK/T细胞淋巴瘤在亚洲发病率相对较高，通常无特异性临床表现，容易误诊，总体预后不良。对于无法解释的多发、深大的肠道溃疡应引起重视，需考虑肠道NK/T细胞淋巴瘤可能，建议在溃疡边缘及底部反复进行深部活检。CD56阴性的结外NK/T细胞淋巴瘤较CD56阳性患者少见并且预后更差。PD-L1在80%结外NK/T细胞淋巴瘤肿瘤细胞上表达，针对免疫检查点的抑制剂正在开展临床药物试验，有望成为提高肠道结外NK/T细胞淋巴瘤临床缓解率的治疗方法。