食管癌治疗后早期和晚期死亡的预测因素

王志新， 周 波， 孙培胜， 郭明洲

1.新乡医学院第三附属医院消化内科，河南 新乡 453000；2.中国人民解放军总医院第一医学中心消化内科医学部；3.新乡医学院第一附属医院胃肠外科

癌症是世界范围内发病率和死亡率的最重要原因[1]。最新癌症统计数据显示，食管癌是全球发病率排名第7，死亡率排名第6的常见恶性肿瘤。我国是食管癌的高发国家，2020年，全球60万新增病例中[2]，32万发生在我国，其死亡率已跃居我国癌症相关死亡原因的第4位[3]。食管癌常见的组织学类型为鳞癌，约占食管癌的90%[4]。尽管关于食管癌预后的危险因素已被反复探讨，但分别对食管癌早期和晚期死亡危险因素预测的研究尚未被重视。本研究分别探讨了早期和晚期死亡的危险因素，并进行生存分析，为预测食管癌早期和晚期死亡的危险因素提供依据。

1 资料与方法

1.1 实验设计自2007年起，通过医院电子病历系统共收集1 500例食管癌患者，入组标准：(1)2007年1月1日至2017年12月31日在新乡医学院第一附属医院和新乡医学院第三附属医院确诊的食管癌患者；(2)临床病例资料完整；(3)病理明确诊断的原发性食管癌。由于转移性食管癌、临床资料缺乏重要变量、不配合本研究、随访被迫中止等原因排除190例，因此，本研究共纳入1 310例。本研究所纳入的变量包括性别、年龄、职业类别(农民，其他：自由职业者、企事业职工等)、文化程度、婚姻情况(已婚，其他：未婚、离异和丧偶)、吸烟史、饮酒史、家族史(全肿瘤家族史和上消化肿瘤家族史)、主诉(典型症状：进行性进食哽咽、吞咽困难、进食异物感和进食呛咳等，非典型症状：胸骨疼痛、体质量减轻、乏力、纳差、剑突下疼痛、反酸、烧心等)、心血管代谢性疾病(cardiovascular metabolic diseases，CMD)史、高血压史、糖尿病史、缺血性心脏病史、脑卒中史、上消化道炎症史、淋巴结转移情况、肿瘤复发情况、远处转移情况、肿瘤分期、肿瘤位置、肿瘤分型(鳞癌及其他)和治疗方式(手术后放化疗、单纯手术、单纯放疗或单纯化疗)。本研究的实验设计流程如图1所示。

图1 实验设计图Fig 1 Study design

1.2 对象随访电话随访为主，结合门诊随访，追踪患者情况。随访截止时间为2021年12月31日，终点事件为死亡。本研究已经通过新乡医学院第一附属医院医学研究伦理委员会(伦理号：EC-022-007)和新乡医学院第三附属医院医学研究伦理委员会(伦理号：20090701-015)伦理审查。

1.3 诊断标准及分组参考诊断参考国家卫生健康委员会颁布的《食管癌诊疗规范(2018年版)》[5]，分期参考美国癌症联合会(AJCC)TNM分期(第8版)[6]。本研究将死亡组分为早期死亡组和晚期死亡组，根据以往文献[7-10]，早期和晚期死亡组的临界值为3年。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0进行统计分析。采用单因素Cox回归分析，P<0.05为差异有统计学意义，并纳入多因素Cox回归模型进行独立危险因素的筛选；运用Kaplan-Meier法分析中位生存期，并对多因素分析中重要的危险因素进行生存曲线的绘制，同时进行Log-rank检验。

2 结果

2.1 一般资料1 310例患者中，男797例(60.8%)，女513例(39.2%)。患者≤60岁的有383例(29.2%)，60～75岁的有731例(55.8%)，≥75岁的有196例(15.0%)。吸烟史的患者有431例(32.9%)，饮酒史的患者有183例(14.0%)。出现淋巴结转移的患者有403例(30.8%)，肿瘤复发的患者有107例(8.2%)，出现远处转移的患者有230例(17.6%)。所有变量的分布描述如表1所示。

表1 各变量在各组的分布[例数(%)]Tab 1 Distribution of each variable in each group [n(%)]

续表1

2.2 食管癌早期死亡的单因素分析单因素分析结果显示，患者性别、年龄、婚姻情况、吸烟史、饮酒史、主诉症状、上消化道炎症史、淋巴结转移情况、复发、远处转移情况、肿瘤分期、肿瘤分型、肿瘤分化、肿瘤位置和治疗方式的差异有统计学意义(P均<0.05)(见表2)。

表2 食管癌早期死亡的单因素分析Tab 2 Univariate analysis of early death of esophageal cancer

2.3 食管癌早期死亡的多因素分析及Kaplan-Meier分析将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素分析中，结果提示性别、年龄、饮酒史、上消化道炎症史、淋巴结转移情况、远处转移情况、肿瘤分期、肿瘤分化、肿瘤位置和治疗方式是早期死亡的独立危险因素(见表3)。生存分析中，年龄越大的中位生存期越短，无远处转移的生存期优于远处转移。分期为Ⅰ期的中位生存期最长，Ⅳ期的中位生存期最短。分化为高分化的中位生存期最长，中分化的中位生存期最短。肿瘤位置为胸中段的中位生存期最长，其次是胸上段、胸下段、食管全长，颈段的中位生存期最短(见图2)。

表3 食管癌早期死亡的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of early death of esophageal cancer

图2 食管癌早期死亡的Kaplan-Meier分析

2.4 食管癌晚期死亡的单因素分析单因素分析结果显示，性别、年龄、主诉症状、高血压史、上消化道炎症史、淋巴结转移、肿瘤复发、远处转移情况、肿瘤分期、肿瘤分型、肿瘤分化和治疗方式的差异有统计学意义(P均<0.05)(见表4)。

表4 食管癌晚期死亡的单因素分析

2.5 食管癌晚期死亡多因素分析及Kaplan-Meier分析将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素分析中，结果提示性别、年龄、主诉症状、上消化道炎症史、淋巴结转移、远处转移情况、肿瘤分期、肿瘤分型和治疗方式是晚期死亡的独立危险因素(见表5)。生存分析中，女性中位生存时间优于男性，年龄≤60岁的中位生存时间优于60～75岁，无淋巴结转移的中位生存时间优于淋巴结转移者，鳞癌中位生存时间优于其他癌症类型，治疗方式中手术中位生存时间最长，放疗或化疗其次(见图3)。

表5 食管癌晚期死亡的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of advanced death of esophageal cancer

图3 食管癌晚期死亡的Kaplan-Meier分析

3 讨论

本研究涉及两家省级医院共1 310例患者，均为食管癌高发地的常住居民。在本研究中，将存活5年以上的归为存活组，将食管癌死亡组以3年为临界值分为早期死亡组和晚期死亡组。将早期死亡组和存活组相比较来分析早期死亡的危险因素，将晚期死亡组和存活组相比较来分析晚期死亡的危险因素。

饮酒已被证明是食管癌的主要危险因素，尤其是食管鳞状细胞癌[11-13]。分析早期死亡时，结果提示与无饮酒史患者相比，有饮酒史的患者中位生存期更短，同先前研究[14]结果一致。慢性炎症是癌症发生的危险因素，在早期死亡的分析中观察到，有上消化道炎症史者有更好的生存。分析结果可能与患有上消化道炎症史者更能及时发现食管病变相关症状，提早做好癌症预防和控制有关。然而，关于上消化道炎症史在食管癌预后的相关机制，需要被进一步探讨。淋巴结转移对食管癌患者生存期有明显影响，转移阳性患者生存期明显差于转移阴性的患者[15]，转移淋巴结的数量是食管癌最重要的独立预后因素[16-18]。在早期死亡的分析中，淋巴结转移患者中位生存期比无淋巴结转移患者中位生存期更短。

肿瘤分化程度与肿瘤的恶性程度正相关，分化程度越差，肿瘤恶性程度越高，就越易发生远处转移，远处转移也是癌症相关死亡的主要原因，是影响生存期的重要因素。以往也进行过相关研究[19-21]，证实肿瘤分化、肿瘤分期、远处转移是食管癌患者的独立预后因素。本研究中，性别、年龄、上消化道炎症史、淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期和治疗方式均是独立危险因素。食管肿瘤更多的发生在食管的中、下1/3[22]，本研究中，胸中段占总发病部位52.3%。不同的病变部位是食管癌预后的独立危险因素，这点已在先前研究中被证实[23-24]。我们还观察到，颈段的生存期较差，可能因为颈段手术多为全喉切除，患者接受意愿不强。也有可能与食管肿瘤位置相对于胸中段及以下，更易发生进食困难问题和呼吸不畅等相关。

总之，分别分析早期和晚期死亡更详细地给临床上提供了预后的预测依据。本研究在两家医院进行病例采集，样本量大，并且分别讨论了早期死亡和晚期死亡的不同危险因素，为临床提供了早期死亡和晚期死亡的预测依据。本研究局限性在于，采用了回顾性分析的方法，其次是研究设计只考虑了本地，有地域限制。未来还需要进行前瞻性研究，考虑尽可能多的变量，此外也应该考虑多个地域的研究。