基于倾向性评分的真实世界中生脉注射液治疗冠心病心绞痛的有效性研究

于宗良，孙春全，刘福梅，刘龙涛，谢雁鸣，陈 澍

（1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2. 中国中医科学院西苑医院，北京 100091；3. 中国人民大学统计学院，北京 100872）

生脉注射液由五味子、麦冬、红参三味中药提取制成，主要化学成分包括五味子醇甲、麦冬皂苷和人参皂苷等［1-3］，由传统名方生脉散化裁而成。研究表明，生脉类制剂具有养阴益气，复脉固脱的作用［4］，广泛应用于心源性休克、心力衰竭等心血管疾病及肿瘤化疗中［5-7］。临床研究及系统评价证实，在常规治疗基础上联合使用生脉注射液可以显著提高冠心病心绞痛患者治疗的总有效率，并能够降低血清炎性因子释放，改善血液流变学状态［8，9］。

然而，当前针对生脉注射液治疗冠心病心绞痛的有效性研究仍存在样本量过少、高质量随机对照研究缺乏等问题。基于大量临床研究数据的真实世界研究，可以有效验证随机对照试验的研究结果。因此，本研究采用倾向评分法，通过3 种Logis⁃tic 回归分析平衡混杂因素，基于真实世界数据探究生脉注射液治疗冠心病心绞痛的真实疗效。

1 资料与方法

1.1 数据来源与标准化

研究数据基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的大型HIS 数据库（hospital infor⁃mation system，HIS），涵盖全国22 家大型三甲医院。研究提取生脉注射液使用者全人群中出院诊断为冠心病病心绞痛的住院患者信息，共包括5 部分：患者基本信息、中医诊断、西医诊断、医嘱记录及理化指标等。提取数据的标准化主要包括：重复数据、无效记录的剔除，诊断名称及医嘱名称的标准化、用药名称的标准化等。西医诊断参照ICD-10 编码，西药统一采用化学名，中成药仅保留原始名称。

1.2 纳入及排除标准

本研究从数据库中提取生脉注射液使用者全人群数据，以主要诊断为冠心病心绞痛，治疗结局为治愈、好转、无效、死亡和其他的患者作为研究对象。本研究剔除冠心病心绞痛诊断标准不明确、治疗结局缺失的患者。

1.3 病例匹配与分组

采用非随机对照匹配的方法，按照性别相同、年龄±5 岁、入院病情相似的原则，对使用和未使用生脉注射液的冠心病心绞痛患者进行1∶1 匹配。匹配后使用生脉注射液的冠心病心绞痛患者组（A 组）为2 214 例，未使用生脉注射液的冠心病心绞痛患者组（B 组）也为2 214 例。

1.4 混杂因素的界定

采用专家访谈法，结合HIS 数据实际情况进行混杂因素的界定，主要包括性别、年龄、费别、入院病情、合并疾病、病重天数以及联合用药等。

1.5 结局指标

以冠心病心绞痛的治疗结果作为本研究的结局评价指标，将“治愈”、“好转”重新编码为治疗有效人群，“其他”、“无效”、“死亡”编码为治疗无效人群，以重新编码后的治疗结局作为两组间比较的结局变量。

1.6 统计学处理

统计软件采用SAS 9.0 软件和R 2.15 软件。对匹配后的2 组冠心病心绞痛人群的基线数据进行描述性分析和t检验，对结局变量进行卡方检验。为客观评价生脉注射液治疗冠心病心绞痛的疗效，平衡两组间68 个可能的混杂因素分布，分别采用不考虑任何混杂因素的一般Logistic 回归分析，平衡大部分混杂因素的倾向性评分加权Logistic 回归分析，和带协变量的倾向性评分加权Logistic 回归分析3 种方法，通过构建事后随机对照环境，消除观察性数据中由于混杂因素分布不均衡造成的偏倚，使得观察性数据达到随机化数据的效果［10，11］。这一方法利用自适应算法估计所关注的处理变量和大量协变量之间的非线性关系，当模型中协变量很多、协变量与处理变量之间线性、非线性或交互效应等函数形式无法确定时，此方法优势较大。分析流程图见图1。

图1 研究数据分析流程图Figure 1 Flow diagram of data analysis

2 结果

2.1 卡方检验

不考虑混杂因素的影响，通过卡方检验评价生脉注射液与未使用生脉注射液对冠心病心绞痛的疗效是否存在差异，见表1。结果显示，生脉注射液组治疗结果有效率为79.1%，对照组有效率54.7%，组间差异有统计学意义（P<0.001），说明在未平衡混杂因素影响的情况下，可认为生脉注射液与未使用生脉注射液对冠心病心绞痛的疗效有非常显著的差异。

表1 两组治疗结果［n=2 214，n（%）］Tab 1 The treatment results of the two groups［n=2 214，n（%）］

2.2 倾向性评分的结果

临床上，冠心病心绞痛的治疗受多种因素的影响，这些因素均可能成为研究的混杂因素。在生脉注射液治疗组与对照组间，混杂因素的分布可能不均衡，因此采用倾向性评分的方法对2 组共有的混杂因素进行平衡，得到2 组中各混杂因素对2 组随机分配的相对影响程度。相对影响程度值越高，说明该混杂因素对分组的随机分配影响的贡献越大。2 组影响因素最大的前10 种因素见表2、图2，由图表可见2 组人群中“病情状态”的影响程度最大，其次是“病重天数”、“入院科室名称”、“心力衰竭”、“职业”、“费别”、“住院天数”、“硝酸异山梨酯”、“氯化钾”和“乙酰水杨酸”。

表2 混杂因素对处理分配的影响程度（前10 位）Table 2 The affecting degree of confounding factors on treatment distribution（Top 10）

图2 混杂因素对处理分配的影响程度（前10 位）Fig 2 The effect degree of confounding factors on treat‑ment distribution（Top 10）

通过K-S 与P 评价倾向性评分加权前后各混杂因素的平衡效果，见表3。加权前，许多混杂因素在2 组间有差异有统计学意义（P<0.05）；加权后，大多数混杂因素在2 组间的差异不显著，可以认为经过加权，2 组混杂因素的分布差异得到较好的平衡。图3 展示了倾向评分加权前和加权后效应量的变化，只有很少变量，加权后效应都有大幅度的降低（蓝色线条所示），部分变量效应量有所上升（红色线条所示），红色实心点代表差异具有统计显著性。图4 展示了加权前后混杂因素的分布状态与均匀分布值的比较情况，实心点代表加权前的混杂因素，大多P值接近于0，说明组间差异有统计学意义；空心点代表加权前的混杂因素，大多P值都沿均匀变量的累积分布分散开。可以认为经过加权后，2 组患者混杂因素的分布差异得到了明显改善。

图3 倾向评分加权前后协变量两组间效应量的变化Fig 3 Variation in effect size between covariate groups be‑fore and after propensity score weighting

图4 倾向性评分加权前后两组K⁃S 检验协变量平衡情况Fig 4 K‑S test for covariate balance of the two groups be‑fore and after weighting of propensity score

表3 倾向评分加权前后协变量平衡情况Tab 3 Covariate balance before and after propensity score weighting

续表

2.3 logistic 回归分析

采用3 种Logistic 回归分析方法，比较2 组冠心病心绞痛患者之间的疗效差异。见表4。结果表明Logistic 回归、不带协变量的倾向评分加权Logistic回归、带协变量的倾向评分加权Logistic 回归3 种分析方法的回归系数均大于0，P值均小于0.05，其中Logistic 回归、带协变量的倾向评分加权Logistic 回归P值均小于0.001，差异显著，使用生脉注射液治疗冠心病心绞痛效果显著。

3 讨论

3.1 基于真实世界的生脉注射液治疗冠心病心绞痛的有效性分析

为了解临床实际应用中联合使用生脉注射液对冠心病心绞痛的治疗效果，本研究对全国22 家大型三甲医院HIS 数据进行分析。通过严格的年龄、性别、入院病情控制后进行1∶1 匹配得到2 组各2 214 例患者。不考虑人口学变量及病情状态、合并疾病、用药等混杂因素的情况下，进行简单地卡方检验，得到两组间有统计学差异。但是由于混杂因素的存在在组间分布不均衡，所得结果并不能真实反映生脉注射液组与对照组疗效的差异，且夸大或缩小治疗效果的方向不可预知。本研究采用3 种Logistic 回归分析方法探究生脉注射液治疗效果，其中一般Logistic 回归方法没有考虑任何混杂因素对分析的影响，准确性较差，其风险与卡方检验类似，即假定的理想情况与临床实际不符，分析结果不能有效代表临床实际［12，13］。不带协变量的倾向性评分加权Logistic 回归方法平衡了大部分混杂因素，具有一定准确性，但结果分析显示心力衰竭、呼吸衰竭、慢性肾功能不全等混杂因素经倾向性评分加权后并未被完全平衡，采用带协变量的倾向性评分加权Logistic 回归方法，将未被平衡的混杂因素纳入分析，考虑了可知的混杂因素对研究结果造成的影响，得出的结论更加可靠、更接近临床实际疗效［14］。

临床研究表明，生脉注射液能够有效改善冠心病心绞痛患者治疗的总有效率和血流动力学指标［15，16］，然而生脉注射液治疗冠心病心绞痛的研究仍缺乏大样本多中心随机对照试验，证据质量不足。《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》［17］中将生脉注射液列为气阴两虚证B 级证据，强度为有条件推荐，体现了生脉注射液在冠心病心绞痛的有效性。然而中华医学会心血管病学分会编著的《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［18］中涉及中成药推荐依旧较少，未提及生脉注射液的推荐，其原因与中药注射剂疗效研究证据质量不高有关［19，20］。本研究采用真实世界方法，通过严格匹配形成大样本的回顾性队列研究［21，22］，同时采用倾向性评分方法结合协变量处理的Logistic 回归分析构建事后随机对照环境，消除观察性数据中由于混杂因素分布不均衡造成的偏倚，结合真实世界大样本特征，构建大型队列研究，避免样本量不足造成的偏倚，质量等级较高，基本证实了生脉注射液在冠心病心绞痛治疗中的作用，生脉注射液的临床效果和安全性问题在进一步前瞻性研究证实后，有望冲击稳定性冠心病诊疗指南。

通过对研究数据的回顾，可以注意到在进行倾向性评分平衡混杂因素的过程中，对于心律失常、心力衰竭、呼吸衰竭、慢性肾功能不全、恶性肿瘤、呋塞米、氯化钾、硝苯地平、注射用胰岛素及其类似药物等混杂因素，未得到充分平衡，其原因可能与混杂因素、生脉注射液本身存在的相互关联有关。在合并疾病方面体现了生脉注射液的多靶点系统治疗特点。临床研究及系统评价证实生脉注射液治疗缓慢性心律失常具有良好效果，能够显著提升患者的24 h 平均心率、改善冠脉供血，从根本上减轻患者的临床症状［23-25］。另有系统评价认为，常规治疗基础上加用生脉注射液能够有效改善慢性心力衰竭患者临床症状，提高左室射血分数和临床总有效率［26］，其机制与纠正血管紧张素分泌和脑钠肽含量，改善心肌重构有关［27］。同时有研究指出，生脉注射液能够显著改善急性心力衰竭无创正压通气患者氧分压和二氧化碳分压，防止呼吸衰竭和酸碱平衡紊乱的发生［28］。同时有研究表明，生脉注射液在缺血性心肌病合并肾功能不全患者治疗中同样能够发挥良好的肾脏保护作用，改善患者血肌酐、尿素氮、血清胱抑素等肾功能指标［29，30］。此外，研究表明生脉注射液能够改善肿瘤患者的免疫功能［31］，在肺癌、胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤治疗及化疗、放疗副反应的治疗同样可以发挥重要作用［32-34］。由此可见，生脉注射液在心血管疾病、肾脏疾病和呼吸系统疾病和恶性肿瘤中可能发挥重要作用，尤其在多器官衰竭方面，联合使用生脉注射液得到临床较为广泛的应用。在联合用药方面，未得到平衡的主要混杂因素主要集中于高血压、心力衰竭心血管的临床用药，如硝苯地平、呋塞米、氯化钾等，与合并疾病高度重合，同样证实了上述结论，值得注意的是，进行倾向性评分平衡过程中糖尿病作为混杂因素得到了充分的平衡，而注射用胰岛素及类似物作为糖尿病核心药物未得到充分平衡，其可能与使用胰岛素的重型糖尿病患者长期血糖控制不佳的心血管损害有关［35，36］。

3.2 生脉注射液治疗冠心病心绞痛的机制研究

生脉注射液由经典名方生脉散化裁提取而成，近年来，针对经典名方的研究得到研究人员的广泛关注。生脉散由人参、麦冬、五味子三味药物构成，方名始见于金代张元素《医学启源》，经历代医家加减化裁形成诸多验方，临床应用广泛，“一补一润一敛”的巧妙组方是临床加减的基础，《医方集解》中“人有将死脉绝者，服此能复生之”的记载充分体现了生脉散的急症应用价值，近年来的研究同样证实，采用生脉类方治疗冠心病心绞痛临床效果显著［37-39］。

动脉粥样硬化的形成和发展是冠心病心绞痛的病理基础，现代研究表明，人参皂苷Rg3 能够调节过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路，降低血清炎症因子水平，抑制主动脉内膜的巨噬细胞浸润，发挥血管内皮保护作用［40］，针对冠状动脉粥样硬化性心脏病大鼠模型的研究则认为人参皂苷Rg1能够提高机体抗氧化酶活性，改善大鼠冠状动脉病理损伤状态［41］。而人参皂苷Rb1 能够促进白介素-4/白介素-13 的分泌诱导M2 巨噬细胞极化，增加动脉粥样硬化斑块稳定性［42］，类似的研究则认为人参皂苷Rb1 通过调节腺苷酸激活蛋白激酶通路激活巨噬细胞自噬发挥动脉粥样硬化斑块脂质代谢调节和斑块稳定作用［43］。近年来，麦冬、五味子提取物治疗动脉粥样硬化的研究得到了研究人员的重视，任佳等研究发现五味子丙素能够显著降低高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠血清肿瘤坏死因子-α、白介素-6 等炎症因子的表达水平，发挥血管内皮的保护作用［44］，针对北五味子的研究则认为北五味子醇提物能够促进大鼠血脂代谢，调节机体氧化应激水平并维持内皮细胞功能，发挥抗动脉粥样硬化作用［45］，另有网络药理学联合实验研究证实麦冬、五味子联用防治动脉粥样硬化的分子机制可能与抑制氧化应激诱导的内皮损伤有关。由此可见，参类中药、麦冬及五味子提取物多种活性成分均能够发挥良好的血管保护作用，延缓动脉粥样硬化的发生发展，减少冠心病心绞痛的发生。

生脉注射液治疗冠心病心绞痛临床疗效确切，在气阴两虚型心绞痛患者中应用广泛，在临床及实验研究方面均得到证实，其机制与调脂、抗炎、抑制氧化应激保护血管内皮有关。同时，针对冠心病心绞痛合并多系统疾病患者，生脉注射液同样能够发挥良好作用效果［46，47］。

3.3 研究的局限性

本研究的数据属于回顾性的非随机的观察性数据，大量混杂因素的存在是当前研究的主要阻碍之一。本研究所采用的倾向评分加权法，能够估计关注变量和大量的协变量之间的非线性关系，进而使分析的结果更加真实。然而，生脉注射液治疗冠心病心绞痛的过程影响因素较多，尽管本研究纳入68 个可知的变量，仍有可能隐藏有未被观察的到的混杂，这无疑会降低本研究的结果的可信性，针对生脉注射液针对冠心病心绞痛的影响尚还需要大样本前瞻性研究进一步证实。