血府逐瘀汤加减治疗原发性稳定型微血管心绞痛患者的临床研究*

许 瑞 王 研 闫金慧 郑秋宇 张 艳 何 佳

（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032；2.吉林省吉林中西医结合医院，吉林 吉林 132000；3.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032；4.辽宁中医药大学附属第四医院，辽宁 沈阳 110103）

冠状动脉微血管疾病（CMVD）又称为X综合征，是指冠状动脉造影显示冠脉正常或无阻塞性病变，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常引起的心肌缺血客观证据的临床综合征［1］，其发病机制可能与血管内皮功能障碍、炎症反应及血小板聚集、活化等多方面相关。随着反复发作的心肌缺血症状影响了人们的生活质量和预后以及冠状动脉介入医学及其他诊断技术对CMVD的精准评价的迅速发展，冠脉微循环障碍在临床越来越受到心血管内科医生的重视和关注，因此CMVD的临床意义备受人们的重视，其中原发性稳定型微血管心绞痛是最常见临床类型，据小样本临床研究显示其约占45%～60%。目前主要依据冠心病二级预防治疗策略，临床上以改善生活方式、控制冠心病的危险因素为基石，加之抗血小板聚集、调脂、稳定斑块、抗炎、改善微循环，但疗效也未获得全部患者完全认可。原发性稳定型微血管心绞痛属中医学胸痹心痛范畴，“病证结合”是中西医结合临床的最佳模式，血瘀证为心绞痛临床常见证候［2］，而血府逐瘀汤具有活血化瘀、行气止痛之功效，已有文献报道对原发性稳定型微血管心绞痛患者具有辅助的临床意义［3］。但仍缺乏充分大样本随机试验研究证明血府逐瘀汤对稳定型微血管心绞痛抗炎、抗心肌缺血等综合治疗效果的影响。本研究对原发性稳定型微血管心绞痛患者采用血府逐瘀汤加减联合尼可地尔治疗，观察患者临床疗效、生活质量及其对炎症因子、血管内皮因子的影响，现将临床结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1）纳入标准：原发性稳定型微血管心绞痛诊断标准符合2017年《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》［1］；冠状动脉造影结果为冠脉TIMI血流为1～2级；胸痹诊断标准符合《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗专家共识》［4］中医心血瘀阻证标准；年龄35～75岁，并签署知情同意书。2）排除标准：合并严重瓣膜性心脏病、严重心律失常、严重心肺功能不全者；合并精神病、恶性肿瘤，或合并严重感染性疾病、严重免疫系统疾病者；合并严重肝肾功能不全、严重血液系统疾病者；过敏体质或对中药过敏者。

1.2 临床资料

所有病例均来源于本院2019年9月至2021年9月就诊于心血管内二科门诊及住院的患者，共收集符合上述病例选择标准的病例60例，分为中药组与对照组各30例。中药组男性12例，女性18例；年龄（53.4±7.11）岁；基础疾病：糖尿病8例，高血压病10例，高脂血症11例。对照组男性14例，女性16例；年龄（51.7±5.77）岁；基础疾病：糖尿病7例，高血压病9例，高脂血症13例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法

对照组结合病情给予常规降压、降糖治疗。给予拜阿司匹林（拜耳公司，国药准字J20171021），每次100 mg，每日1次；阿托伐他汀钙片（辉瑞公司，国药准字H20051408）每次20 mg，每日1次；尼可地尔片（西安汉丰公司，国药准字H61022860）每次10 mg，每日3次；琥珀酸美托洛尔缓释片（阿斯利康公司，J20150044）每次47.5 mg，每日1次。中药组在对照组基础上联合血府逐瘀汤加减：桃仁12 g，红花9 g，当归20 g，生地黄20 g，赤芍 15 g，牛膝 20 g，川芎 20 g，桔梗 15 g，甘草10 g，柴胡15 g，枳壳15 g，三七6 g。由吉林中西医结合医院中药房提供，每日1剂，分早晚两次水煎服。两组均治疗4周。

1.4 观察指标

分别于治疗前后空腹采血，采用免疫比浊法和酶联免疫吸附法检测血清中超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）水平。

1.5 疗效标准

参照2002年《中药新药临床研究指导原则》［5］及2011年《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》标准［6］制定。

1.5.1 运动平板DuKe评分 运动平板DuKe评分=运动时间（min）-5×ST段下降（mm）-（4×心绞痛指数）。心绞痛指数：0为运动中无心绞痛；1为运动中有心绞痛；2为因心绞痛需终止运动试验。

1.5.2 心绞痛症状积分及疗效评定 依据心绞痛症状疼痛程度、发作次数、持续时间进行评分。显效：评分＜4分。有效：评分4～8分。无效：评分＞8分。

1.5.3 心电图ST段下移幅度及疗效评价 显效：静息性缺血性ST段大致恢复正常。有效：缺血性ST段回升达0.05 mv以上，但未恢复到正常。无效：缺血性ST段不变。加重：心电图表现恶化（缺血性ST段较治疗前降低0.05 mV以上）。

1.5.4 中医证候评分及疗效评价 1）胸痛、胸闷症状程度：无、轻、中、重依次计0分、2分、4分、6分。2）发作次数：0、每周2～6次、每日1～3次、每日4次以上依次计0分、2分、4分、6分。3）持续时间：0、每次5 min以内、每次5～10 min、每次超过10 min依次计0分、2分、4分、6分。4）心悸发作频率：无、偶尔出现、时有发作，持续时间长、经常发生，持续不缓解依次计0分、2分、4分、6分。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，＜70%。无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。

1.5.5 西雅图心绞痛量表评价（SAQ） 分为5大项19个条目，即躯体活动受限程度（PL），心绞痛稳定状态（AS），心绞痛发作情况（AF），治疗满意程度（TS），疾病认知程度（DP），对5大项进行得分统计，评分值越高，生活质量越好。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组治疗前后运动平板Duke评分比较

见表1。治疗后两组运动平板Duke评分均升高（P＜0.05），中药组运动平板试验Duke评分高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后运动平板Duke评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后运动平板Duke评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

n 治疗后5.12±1.88*△3.98±1.70*组别中药组对照组30 30治疗前-3.1±5.32-2.82±5.56

2.2 两组治疗前后心绞痛症状评分及疗效比较

见表2～表3。治疗后两组心绞痛症状评分降低（P＜0.05），中药组心绞痛症状评分低于对照组，有效率更高（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后心绞痛症状评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后心绞痛症状评分比较（分，±s）

组别中药组对照组n 30 30治疗前10.85±3.11 10.90±2.95治疗后5.05±1.93*△6.80±2.46*

表3 两组心绞痛症状疗效比较（n）

2.3 两组治疗前后心电图ST段下移幅度及疗效比较

见表4～表5。治疗后两组ST段下移幅度均降低（P＜0.05），中药组ST段下移幅度及疗效与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组治疗前后心电图ST段下移幅度比较（mm，±s）

表4 两组治疗前后心电图ST段下移幅度比较（mm，±s）

组别中药组对照组n 30 30治疗前0.10±0.04 0.10±0.03治疗后0.05±0.03*0.05±0.04*

表5 两组心电图ST段下移疗效比较（n）

2.4 两组治疗前后中医证候评分及疗效比较

见表6，表7。疗后两组中医证候评分均降低（P＜0.05），中药组中医证候评分低于对照组，有效率更高（P＜0.05）。

表6 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

表6 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

组别中药组对照组n 30 30治疗前17.10±3.37 17.15±3.48治疗后7.40±2.90*△10.45±3.06*

表7 两组中医证候疗效比较（n）

2.5 两组治疗前后SAQ评分比较

见表8。治疗后两组PL、AS、AF、TS及DP评分均升高（P＜0.05），中药组PL、AS、AF、TS及DP评分高于对照组（P＜0.05）。

表8 两组治疗前后SAQ评分比较（分，±s）

表8 两组治疗前后SAQ评分比较（分，±s）

组别中药组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后治疗前治疗后PL 46.80±7.36 52.35±3.03*△44.75±5.55 49.85±4.17*AS 48.05±5.48 99.90±4.25*△45.80±5.39 90.65±13.02*AF 58.85±6.56 78.15±6.47*△57.25±8.20 70.50±6.54*TS 46.65±4.72 75.37±7.7*△48.35±8.34 60.50±7.01*DP 38.65±5.53 42.85±4.28*△36.50±2.94 39.70±4.26*△

2.6 两组治疗前后炎症因子比较

见表9。治疗后两组hs-CRP、IL-1β均减低（P＜0.05），中药组hs-CRP、IL-1β低于对照组（P＜0.05）。

表9 两组治疗前后炎症因子比较（±s）

表9 两组治疗前后炎症因子比较（±s）

组别中药组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后治疗前治疗后hs-CRP（mg/L）14.74±3.59 5.42±1.93*△15.02±3.64 7.04±2.89*IL-1β（ng/L）138.98±20.32 49.36±11.58*△141.75±24.96 63.77±12.80*

2.7 两组治疗前后血管内皮因子比较

见表10。治疗后两组ET-1减低，NO升高（P＜0.05），中药组ET-1低于对照组，NO更高（P＜0.05）。

表10 两组治疗前后血管内皮因子比较（±s）

表10 两组治疗前后血管内皮因子比较（±s）

组别中药组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后治疗前治疗后NO（mmol/L）54.55±6.70 67.92±8.94*△52.48±6.40 61.61±7.17*ET-1（ng/L）78.59±10.23 49.12±7.20*△75.71±7.61 58.44±7.58*

3 讨 论

原发性稳定型微血管心绞痛主要原因多为微血管结构和（或）功能异常所导致的冠脉血流储备下降。针对冠脉微血管心绞痛，尼可地尔在指南中已被推荐为首选药物，其可以扩张冠状小动脉，改善微血管，已有随机临床试验表明其可改善运动平板试验结果和部分减轻心绞痛症状［7］，但不能解决患者的整体临床症状及生活质量问题，而且患者长期获益仍存在争议，加之西药有一定副作用限制了其临床的长期应用。近些年中西医结合治疗对冠脉微血管心绞痛临床症状、生活质量以及不良预后的改善发挥了特有的优势［8］。《灵枢·脉度》篇曰“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙络”，现代医学认为冠脉微循环属于叶天士在《临证指南医案》提到的“阴络即脏腑隶下之络”中的“心络”，故冠脉微血管疾病相当于中医学“络病”范畴。当气血推动无力，不能充实于心络，心络失养而受损，血瘀内结阻于心络时则发生胸痹心痛之证。微观上讲，冠脉微血管内血小板黏附、聚集及血栓形成等病理产物似中医学“瘀血”范畴，由此冠脉微血管疾病的中医病机为“瘀血阻滞心络”［8］。据此，治疗总体原则为活血化瘀通络。血府逐瘀汤源自清代医家王清任所著的《医林改错》，广泛应用于胸痹心痛，方中桃仁破血行滞而润燥，红花、三七活血化瘀以止痛，共为君药；赤芍、川芎活血祛瘀，牛膝入血分，性善下行，能祛瘀血，通血脉，并引瘀血下行，使血不郁于胸中，郁热不上扰，共为臣药；生地黄甘寒，清热凉血，滋阴养血，合当归养血，使祛瘀不伤正，合赤芍清热凉血，以清瘀热，共为佐药；桔梗、枳壳，一升一降，宽胸行气，桔梗并能载药上行，柴胡疏肝解郁，升达清阳，使气行则血行，亦为佐药，甘草调和诸药，为使药。因此，血府逐瘀汤加减方是治疗胸中血瘀证的良方。本研究结果显示，血府逐瘀汤加减联合西药治疗在心电图运动平板疗效、心绞痛症状疗效及中医证候疗效方面均较单纯西药治疗显示出明显优势，在SAQ五大方面亦是如此，提示血府逐瘀汤加减联合西药可能更有利于患者心肌缺血症状及生活质量的改善。

现代药理学研究发现，血府逐瘀汤具有抑制血小板激活［9］、抑制炎症因子释放［10］、改善血管内皮功能［11］等作用。炎症学说参与冠脉微血管疾病的发生发展已有广泛文献报道［12］，持续炎症可引起一系列反应，起初内皮细胞损伤、功能障碍，血小板活化、聚集，最后血栓形成，动脉粥样硬化发生。hs-CRP可反映动脉粥样硬化急性期炎症［13］，可将单核细胞趋化至内皮下，激活巨噬细胞，释放IL-1β炎性因子，从而加速动脉粥样硬化的进程［14］。本研究结果显示中药组患者血清hs-CRP、IL-1β水平显著低于对照组，说明血府逐瘀汤加减联合常规西药可能通过下调炎性因子的表达，抑制持续性炎症反应，发挥保护心血管及预防不良心血管事件的作用。

NO、ET-1已经常规用于评估冠状动脉内皮功能［15］，NO是一种血管扩张剂，在动脉内转化为H2O2，扩张冠状动脉，保护动脉内皮细胞，改善冠脉血流，改善冠脉微循环障碍［16］。ET-1是最重要的血管内皮细胞产生的内源性血管收缩因子，作用于血管平滑肌细胞，引起冠脉微循环障碍。本研究结果显示，患者体内血管内皮因子变化显著，经治疗4周后中药组患者血清NO表达显著高于对照组，ET-1表达显著低于对照组，提示血府逐瘀汤加减联合常规西药可更好地调节血管内皮因子表达，从而改善血管内皮功能。

综上所述，原发性稳定型微血管心绞痛患者使用血府逐瘀汤加减联合常规药物治疗可显著提高其整体临床疗效，有效改善患者的生活质量，抑制炎症反应，修复血管内皮功能，保护心肌细胞，具有一定的临床应用价值。