Brich 还原应用于不同萘满酮衍生物的合成

张 宇，熊 芸，刘生鹏，吴晓宇

武汉工程大学化工与制药学院，绿色化工过程教育部重点实验室（武汉工程大学），湖北 武汉 430205

Brich 还原反应由Arthur Birch 发现并提出［5］，此反应能够针对分子内的苯环或杂环结构进行还原，减少分子内不饱和键的数量。

具有双甲氧基取代的萘环结构有机物能够转化形成极具价值的医药中间体，如5-甲氧基-2-萘满酮（1）、7-甲氧基-2-萘满酮（2）、8-甲氧基-2-萘满酮（3）、6-甲氧基-2-萘满酮（4），见图1。这类结构在进行Brich 还原反应时，其单环上的取代位置与还原方式有且仅有1 种，产物为二氢化萘结构，该中间体极不稳定，在质子的环境中会转变为萘满酮结构［6］。

图1 四种萘及萘满酮结构Fig.1 Four naphthalene and tetralone structures

其中结构1 为治疗帕金森综合征药物盐酸罗替戈汀的重要中间体［7］，结构2 为阿片类生物碱镇痛药地佐辛的重要中间体［8］，结构3 为新抗炎镇痛药萘普生及萘丁美酮的中间体［9-11］，结构4 能够作为嵌入型拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制剂药物氨柔比星的合成原料［12］。结构1 及其Brich 还原法合成已被广泛报道，并以此奠基了诸多衍生物的Brich 还原法合成［13］，结构2 及其Brich 还原法合成仅在部分专利中有所提及，而结构3 和结构4 的Brich 还原法目前还没有报道。本文以4 种萘结构，1，6-二甲氧基萘（1’）、2，7-二甲氧基萘（2’）、1，7-二甲氧基萘（3’）、2，6-二甲氧基萘（4’）为原料，进行Brich 还原法合成对应的4 种产物，并试图探寻结构与收率的规律。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

1.1.1 试剂 在试验过程中用到的主要试剂：1，6-二甲氧基萘、2，7-二甲氧基萘、1，7-二甲氧基萘、2，6-二甲氧基萘（分析纯，阿拉丁生化科技股份有限公司）；金属钠（西亚试剂有限公司）、浓盐酸（西陇科学股份有限公司）；无水乙醇、环己烷、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、乙酸乙酯（工业级，武汉格奥化学技术有限公司）。

1.1.2 仪器 核磁共振仪（Agilent 400MR 型，安捷伦科技有限公司）；电子天平（AL204 型，梅特勒-托利多仪器有限公司）；旋转蒸发器（RE-52C 型，巩义市予华仪器有限责任公司）。

1.2 Brich 还原反应机理

Brich 还原在针对苯环进行反应时，若环上存在取代基，还原反应的区域选择性与取代基的类型有较大的关联，如果是供电子取代基（electron donating group，EDG），如烷基及烷氧基，反应速率比没有取代基的芳环反应速率要慢，但这类取代基相对稳定，生成产物的取代基部分不会发生还原反应。当取代基是吸电子基团（electron withdrawing group，EWG）时，如硝基或卤素，结果刚好相反，反应速度会加快，同时部分生成产物中的取代基会发生还原或消去反应［14］。详细的Brich 还原反应机理见图2。

1.3 二氢化萘衍生物的合成

分别称量4 种原料（3.77 g，20 mmol）并分别加入到装有温度计、回流冷凝管、磁子和恒压滴液漏斗的100 mL 四口烧瓶中，加入50 mL 无水乙醇作为溶剂，开动磁力搅拌与冷凝，并加热至75 ℃。同时切取并称量金属钠（2.76 g，120 mmol），分为2份（1.84 g，0.92 g），待原料溶解完毕并升温至75 ℃后，开始向溶液中加入小块状金属钠（1.84 g，少量多次投料），金属钠的加入反应会释放大量热量，监控温度计并维持反应温度在75 ℃左右。待金属钠完全消溶后，补加第2 份金属钠（0.92 g，少量多次投料），随着金属钠投入量的增加，溶液颜色会逐渐变淡，再逐渐加深，最后呈红褐色透明液体。待所有金属钠溶解完毕，再补加20 mL 无水乙醇，反应1 h。

分娩期做好心理护理可有效实行精神预防性无痛分娩，在进行护理过程中，通过亲切交谈，了解她们的思想状况和对妊娠分娩生理常识的掌握情况，以便在分娩过程中有针对性地进行护理。认真观察产程，了解产程进展及产妇心理动态，解答她们的疑问并及时指导她们正确运用产力的方法。尤其要告知产妇保持情绪镇定，精神放松，分娩或许会无痛或疼痛轻微。

待反应结束后滴加水20 mL 猝灭反应，并在75 ℃减压旋蒸除去溶剂，将得到的产物用50 mL蒸馏水充分溶解并分层，使用环己烷进行多次洗涤，合并有机层，除去溶剂，得到二氢化萘衍生物的粗品。

1.4 萘满酮结构的合成与提纯

将得到的二氢化萘衍生物的粗品使用40 mL环己烷充分溶解，并加入安装有冷凝管、温度计的100 mL 三口烧瓶中，再往其中加入16 mL 蒸馏水溶解的4 mL浓盐酸。在70 ℃冷凝回流，反应1.5 h。

产物的提纯利用其特殊的环酮结构，即其能够与NaHSO3发生加成反应而生成一种特殊结构的钠盐，该钠盐能够被Na2CO3分解重新形成环酮结构［15］。

将反应液中的溶剂分离后，使用NaHSO3（4.16 g，40 mmol）的饱和溶液溶解，并加入等体积的乙酸乙酯，搅拌出现稳定的黄白色絮状沉淀，将其过滤后，使用乙酸乙酯洗涤，去除有机杂质。再将得到的黄白色絮状沉淀使用Na2CO3（4.24 g，40 mmol）的饱和溶液溶解，白色沉淀溶解均匀后，用乙酸乙酯萃取有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，干燥有机层，以此完全去除无机盐杂质，将有机杂质与无机盐杂质完全去除后，能够得到需要的环酮结构产物。

在该步骤中，能够得到萘满酮结构产物，根据核磁结果显示，经过纯化的产物有且仅有一种，这种结构仅与底物上的甲氧基位置有关，不会受到其他因素的影响，这与其他反应方式相比，具有极佳的指向性，同时收率也较高。

2 结果与讨论

2.1 四种萘满酮结构的收率分析

分别以1’、2’、3’、4’为原料合成1、2、3、4 的Brich 还原反应如图3 所示。

图3 四种甲氧基萘结构的Brich 还原反应Fig.3 Brich reduction of four methoxynaphthalene structures

4 种结构对应产物的收率如图4 所示。

图4 四种萘满酮结构的收率对比Fig.4 Yields of four tetralone structures

由 图4 可 知，结 构1、2、3、4 的 收 率 分 别 为84.3%、81.7%、83.4%、80.2%，其中结构1、3 的收率相似，结构2、4 的收率相似，产生这种现象的原因跟取代基的位置有一定的关系，结构1、3 的苯环取代基分别处于满酮的邻位，而结构2、4 的苯环取代基分别处于满酮的间位，具有相同取代位置的结构收率基本一致。同时结构1、3 的收率比结构2、4的收率要高，这是由于邻位位置的甲氧基苯不容易被金属钠还原，而间位取代位置的底物具有对称结构，2 个苯环结构均有被还原的可能，所以结构2、4 的收率会比结构1、3 的收率低些。

取代基的种类与数量也会影响到收率，参考其他文献中具有不同取代基及位置萘满酮制备的收率数据，如使用同是供电子基团的异丙氧基取代萘［16］，以及邻对位的两个甲氧基取代萘［17］，和苯环上无取代基的萘［18］，以及存在长链烷烃取代基的萘，分别为叔丁基和异丙基型［19］及双叔丁基型［20］，这些结构发生Brich 还原反应制备萘满酮收率数据统计见表1。

如表1 所示，其中收率最高的为无取代的结构，如表1 中序列5 的结构，即苯环上没有任何取代基，这种结构的苯环侧最为稳定，相关副反应最少，收率最高，为91.2%；其次为本研究开展实验中的两种单取代结构，如表1 中序列1、2 的结构，收率为80%左右，受取代位置的影响，收率会有所区别；再次为双取代结构，如表1 中序列4 的结构，该结构的苯环上由于存在2 个甲氧基取代，该结构拥有2 种单取代结构的所有特点，导致副反应变多，使收率降低，为76.0%；收率最低的为异丙氧基取代结构，如表1 中序列6 的结构，这种结构尽管只是单取代，但取代基较甲氧基更为不稳定，碳链更长，收率仅为65.0%，同时，单烷烃类的取代基型收率均高于甲氧基，分别为叔丁基（序列8 中的结构）和异丙基型（序列7 中的结构）两种类型，反应收率维持在85%左右，其中异丙基型的收率略低于叔丁基型。双β 取代型的反应可以发生，但收率非常低，即双异丙基型可以在一定程度上维持环的稳定，但副反应仍较多，导致收率仅为20.3%。从以上对比发现，即生成萘满酮结构的Brich 还原反应收率会受到底物苯环侧取代基的种类、数量、位置、链长的影响，其中取代基数量越多收率越低；邻位取代的收率高于间位取代；取代基碳链越长收率越低；取代基越稳定收率越高。

表1 取代基种类及位置对于萘满酮收率的影响Tab.1 Effect of substituents on yield of tetralone

2.2 4 种萘满酮结构的核磁数据

采用核磁共振鉴定产物的结构作溶剂，分别测定4 种产物的1H 及13C 谱，所用溶剂为CDCl3。

结构1，即5-甲氧基-2-萘满酮的核磁数据为：1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ7.22-7.14（m，1H），6.78（dd，J=8.4，1.1 Hz，1H），6.73（dd，J=7.7，1.2 Hz，1H），3.85（s，3H），3.57（d，J=1.2 Hz，2H），3.12-3.04（m，2H），2.52（t，J=6.8 Hz，2H）。

13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ211.02，211.00，156.39，134.95，127.52，124.94，120.43，108.47，55.42，44.62，37.84，20.92。

结构2，即7-甲氧基-2-萘满酮的核磁数据为：1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ7.13（d，J=8.3 Hz，1H），6.75（dd，J=8.3，2.6 Hz，1H），6.66（d，J=2.7 Hz，1H），3.78（s，3H），3.54（s，2H），2.99（t，J=6.7 Hz，2H），2.53（t，J=6.7 Hz，2H）。

13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ210.52，158.53，134.51，128.71，128.50，113.49，112.27，55.26，55.25，45.13，38.51，27.43。

结构3，即8-甲氧基-2-萘满酮的核磁数据为：1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ7.49（d，J=2.8 Hz，1H），7.17-7.10（m，1H），7.02（dd，J=8.4，2.8 Hz，1H），3.80（s，2H），2.91-2.83（m，2H），2.61（dd，J=7.2，5.8 Hz，2H），2.14-2.03（m，2H）。

13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ198.16，158.25，137.05，133.29，129.93，121.58，109.05，55.38，38.93，28.81，23.45。

结构4，即6-甲氧基-2-萘满酮的核磁数据为：1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ6.98（dd，J=8.3，1.2 Hz，1H），6.77-6.68（m，2H），3.75（d，J=0.8 Hz，3H），3.46（d，J=1.1 Hz，2H），3.01-2.93（m，2H），2.51-2.43（m，2H）。

13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ210.66，158.43，137.84，129.00，125.11，113.14，112.21，55.18，44.11，38.01，28.52。

3 结 论

本文采取Brich 还原法对4 种不同结构的二甲氧基萘结构进行还原制备得到4 种对应的萘满酮结构，其收率分别为84.3%、81.7%、83.4%、80.2%，并通过1H 及13C 谱进行结构确定，其中2 种萘满酮结构的合成首次见诸报道。本研究的实验收率和文献合成萘满酮收率的总结发现，生成萘满酮结构的Brich 还原反应收率会受到底物苯环侧取代基的种类、数量、位置、链长的影响，其中取代基数量越多收率越低；邻位取代的收率高于间位取代；取代基碳链越长收率越低；取代基越稳定收率越高。本研究为利用Brich 还原法高效合成相应萘满酮提供了思路。