血小板与淋巴细胞比值在多发性骨髓瘤预后中的价值

王晓雪，王芝涛，秦 慧

（1.安徽医科大学第二附属医院血液内科，安徽 合肥 230601；2.安徽医科大学血液病研究中心，安徽 合肥 230032）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma）是血液系统第2 位恶性肿瘤[1]，常见的临床表现有高钙血症、肾损伤、贫血和骨破坏[2]，是一种无法治愈的疾病[3，4]。炎症反应是肿瘤微环境的重要组成部分。有研究认为炎症因子可以间接反映骨髓微环境的状况，在骨髓瘤细胞生长、存活、迁移以及耐药的调控过程中起到重要作用[5]。血小板与淋巴细胞比值（PLR）是重要的炎症指标，其与卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤预后密切相关[6，7]。但PLR 在多发性骨髓瘤患者预后中的价值研究尚少，且相关预后价值存在一定争议。本研究主要分析PLR 在多发性骨髓瘤患者预后中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015 年1 月-2019 年9 月安徽医科大学第二附属医院收治初诊多发性骨髓瘤患者138 例作为研究对象，其中男85 例，女53 例；年龄32～91 岁，中位年龄66 岁。纳入标准：所有患者均经实验室或病理学诊断多发性骨髓瘤明确；符合中国多发性骨髓瘤诊疗指南[8]（2013 年修订）中的诊断标准。排除标准：严重感染、其他恶性肿瘤疾病；确诊前行放化疗；临床资料不完整。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 收集患者临床资料，包括一般资料：初诊时年龄、性别、分型、Durie-Salmon（DS）分期、国际分期系统（ISS）分期、EOCG 评分；实验室资料：血红蛋白、中性粒细胞、血小板计数、血小板与中性粒细胞比值、血肌酐、血清钙、白蛋白、乳酸脱氢酶、骨髓浆细胞比例、有无髓外病变。依据受试者工作特征（ROC）曲线确定PLR 的最佳截断值并将患者分为高PLR 组和低PLR 组。

1.3 随访 通过门诊核电话等方式随访患者至2021 年7 月1 日，并统计患者总体生存期（OS），OS 定义为从确诊疾病时间至任何原因所致患者死亡事件发生或随访时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。计数资料以（n）表示，组间比较采用χ2检验；绘制受试者工作操作（ROC）曲线，检验外周血PLR水平预测多发性骨髓瘤患者生存价值；通过Kaplan-Meier 法绘制患者生存曲线，Cox 比例风险回归模型行单因素及多因素分析。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 外周血PLR 最佳截断值的确定 ROC 曲线分析显示，RLR 预测多发性骨髓瘤生存最佳截断值为133.88，其中AUC 为0.600，灵敏度46.60%，特异度76.60%，见图1。

图1 PLR 与OS 相关的ROC 曲线图

2.2 外周血PLR 与多发性骨髓瘤患者临床特征的关系 高PLR 组和低PLR 组分型、有无髓外疾病比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组性别、年龄、DS分期、ISS 分期、EOCG 评分、血红蛋白、肌酐、血清钙、白蛋白、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、骨髓浆细胞比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 外周血PLR 与多发性骨髓瘤患者临床特征的关系（n）

2.3 外周血PLR 在多发性骨髓瘤患者预后中的价值截止到末次随访日期，中位随访时间为28.05 个月（1～79 个月），138 例多发性骨髓瘤患者共58 例死亡，死亡率为42.03%；高PLR 组中位OS 为29 个月（1～71 个月），低PLR 组中位OS 为27 个月（1～79个月），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。

图2 高PLR 组和低PLR 组生存曲线图

2.4 多发性骨髓瘤患者单因素及多因素预后分析单因素Cox 分析显示，EOCG 评分、血小板计数、PLR 水平、乳酸脱氢酶、髓外病变与多发性骨髓瘤患者OS 有关；多因素Cox 分析显示，血小板计数＜100×109/L、PLR≥133.88、乳酸脱氢酶≥250 U/L、髓外病变是影响多发性骨髓瘤患者OS 的独立不良预后因素，见表2、表3。

表2 多发性骨髓瘤患者预后生存的单因素分析

表3 多发性骨髓瘤患者预后生存的多因素分析

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种具有高度异质性的血液恶性肿瘤。目前评估多发性骨髓瘤预后的因素主要包括疾病分期、体能状态、年龄和合并症等[9]，上述主要反映肿瘤细胞遗传学和肿瘤负荷，但未纳入反映免疫功能的标记物质用于评价疾病进展的预测因素包括骨髓微小残留病变（MRD）检测及PET 成像，但其价格高昂，设备需求高，无普及性[10，11]。因此，积极寻找新型预后指标对多发性骨髓瘤患者进行全面的预后评估具有重要意义。

炎症细胞可以分泌细胞因子及生长因子，对细胞DNA 造成损伤，促进肿瘤细胞的增殖、免疫逃逸等，参与了疾病的进展。PLR 为血小板计数与淋巴细胞计数的比值，是一种非特异性的炎症指标，可以反映机体的炎症状态及水平。已有多项研究表明[12-15]，较高的PLR 水平与前列腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等实体肿瘤的不良预后有关，但仅有少数研究报道PLR 在多发性骨髓瘤预后中的价值。

血小板及淋巴细胞为肿瘤微环境的组成成分。血小板是参与机体止凝血、炎症及肿瘤学等过程的重要物质。有研究表明[16]，血小板通过保护循环肿瘤细胞在血管内逃避免疫剪切及免疫攻击，分泌并释放血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤生长因子β（TGF-β）等因子及相关蛋白成分，促进肿瘤细胞的生长、黏附、增殖及转移，血小板增多与多种实体肿瘤及心血管疾病的不良预后有关。但在骨髓瘤患者中，血小板减少可能预示着更差的预后，这与血小板在实体肿瘤的预后价值表现出不一致的结果，有研究者认为这可能是多发性骨髓瘤有骨髓受累、骨髓内浆细胞浸润等多种因素所致[17，18]。本研究结果显示，血小板计数＜100×109/L 的多发性骨髓瘤患者在排除其他临床预后因素的影响下，生存期较短。淋巴细胞是体内免疫反应的重要细胞成分，B 淋巴细胞生成受损是活动性多发性骨髓瘤的标志性特征。淋巴细胞计数减少时，其抗肿瘤能力下降，肿瘤细胞难以消除，有利于肿瘤细胞的发生发展。据报道[9]，浸润肿瘤的淋巴细胞数量增加可能是预后良好的标志之一。赵泽昊等[19]研究发现，PLR＞135 是多发性骨髓瘤患者预后的危险因素。崔壮壮等[20]研究发现，PLR 升高的患者总体生存时间和无进展生存时间较降低者短。然而，Li Y 等[21]认为PLR 与多发性骨髓瘤患者预后之间不存在相关性。本研究结果显示，PLR≥133.88 是多发性骨髓瘤患者的独立不良预后因素。此外，本研究还发现，多发性骨髓瘤患者初诊时高PLR 较低PLR 髓外发生率高。髓外病变为骨髓外克隆性浆细胞浸润，可以反映浆细胞的侵袭能力及疾病的肿瘤负荷，往往伴有髓外病变预示着预后不良，常规治疗欠佳。在排除其他临床因素干扰后，本研究多因素Cox 分析显示髓外病变为不良预后的独立预后参数，因此有无髓外病变联合PLR 可能会更好地评估多发性骨髓瘤预后。然而，目前有关PLR 在多发性骨髓瘤预后中的研究较少，且各项研究之间存在争议，尚无统一定论，因此还需要更深入的研究。

综上所述，PLR 对初诊多发性骨髓瘤预后具有一定的预测价值，且PLR 值升高与部分临床特征有关，尤其是髓外病变、PLR≥133.88 是OS 的独立预后预测指标。