脊柱受累的SAPHO综合征患者临床特点分析

曹振鲁，丛亚男，刘斌，殷楚强，王月磊，王志超，刘宸境，王亭

SAPHO综合征（滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨质增生-骨炎）1987 年由Chamot 首次提出，特征是骨关节和皮肤表现，以中年妇女多见，病因不明[1,2]。由于其罕见性及临床表现多样性，临床上对该病的认识不足、诊断不及时，延误诊治有时会造成严重后果，且患者确诊前往往进行不必要的检查及治疗，增加了患者负担[3]。本研究根据脊柱是否受累对青岛大学附属医院（以下简称我院）收治的48 例SAPHO 综合征患者进行分组比较，归纳总结脊柱型SAPHO综合征的发病特点、临床表现、影像学表现及实验室检查，为该病诊断提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013 年1 月至2020 年10 月我院住院诊治的SAPHO 综合征患者共167 例。纳入标准：①符合1988 年Benhamou 等[4]提出的SAPHO 综合征诊断标准（表1）；②患者的住院病历资料及辅助检查结果均完整；③至少有CT、MRI、全身骨显像或PET-CT检查中的1项证实脊柱病变情况。排除标准：①诊断不明确者；②患者病历资料或辅助检查结果不全者；③无影像学检查验证脊柱是否受累者。根据上述纳入及排除标准筛查，共48例纳入本研究。

表1 SAPHO综合征诊断标准

本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准（批件号QYFYWZLL20084），患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

脊柱受累主要是通过脊柱CT、MRI、全身骨显像及PET-CT等影像学表现确定，有以下任意一种影像学检查证实脊柱病变且排除其他致病原因则认为脊柱受累：①脊柱CT检查显示病变椎体及其边缘骨质增生、硬化、密度增高或者骨质破坏，椎旁组织增生骨化，相邻椎体或附件形成骨桥；②脊柱MRI显示椎体角病变、椎旁软组织及椎间盘病变，受累部位表现为信号异常；③全身骨显像检查显示受累部位异常放射性浓聚灶；④PET-CT 检查显示为受累部位硬化性改变，骨质密度增高。

根据患者脊柱受累与否分为脊柱型和非脊柱型，分析比较两组的一般特点、临床表现、影像学特征、实验室及病理学检查结果。

1.3 评价指标和方法

患者首次就诊时，实验室检查包括白细胞（white blood cell,WBC）、血红蛋白（hemoglobin,Hb）、血小板（platelets,PLT）、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、人白细胞抗原-B27（human leucocyte antigen-B27,HLA-B27）、类风湿因子（rheumatoid factor,RF）。患者就诊过程中的影像学资料包括脊柱三维CT、脊柱MRI、全身骨显像及PET-CT 检查结果。由两位副主任医师以上脊柱外科医师和放射科医师负责判定病变椎体是否属于SAPHO 综合征累及脊柱。5例患者行病变部位活检，所得病理结果由病理科医师评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。采用K-S检验进行正态性分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，偏态分布数据以M（QL，QU）表示；采用Leneve 检验法进行方差齐性检验，组间比较根据情况使用t检验或Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分比（%）表示，样本间比较采用χ2检验或者连续校正χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特点

本研究共纳入48 例患者，其中男12 例，女36例。脊柱型32例（66.7%），其中男7例，女25例；非脊柱型16 例（33.3%），其中男5 例，女11 例。不同性别患者的脊柱病变发生率比较，差异无统计学意义（58.3%vs.69.4%，连续校正χ2=0.125，P＞0.05）。脊柱型患者确诊年龄大于非脊柱型［（54.5±10.8）vs.（48.6±10.3）岁，t=2.245，P＜0.05］。

2.2 临床表现

2.2.1 脊柱受累情况

32 例脊柱型患者中，27 例出现椎体部位疼痛，5例未表现椎体部位疼痛而通过影像学检查发现脊柱病变。16 例非脊柱型患者中，3 例出现腰背部疼痛，但影像学检查未发现脊柱病变，两组间差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.2.2 其他骨关节受累情况

前胸壁（胸锁肋骨及其关节）疼痛肿胀不适35例，脊柱型与非脊柱型分别为25 例（78.1%）、10 例（62.5%）。四肢骨及其关节出现疼痛不适症状的共24例，脊柱型与非脊柱型分别为13 例（40.6%）、11 例（68.8%），两组间差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.2.3 皮肤受累情况

37 例患者出现皮肤病变，脊柱型与非脊柱型分别为27 例、10 例。31 例为掌跖脓疱病，表现为双侧或单侧掌跖脓疱、单纯手掌脓疱或足底脓疱、掌跖脓疱合并下肢红斑，掌跖脓疱合并胸腹部脓疱、掌跖脓疱合并面部痤疮，两组间差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。明确皮肤病变与骨关节病变出现存在时间关系26 例，其中6 例骨关节受累与皮肤病变同时出现、12 例皮肤病变出现在骨关节受累之前、8 例皮肤病变出现在骨关节受累之后，皮肤病变出现在骨关节病变前后（5.0±3.2）年。

2.3 影像学表现

32例脊柱型患者总受累椎体数为123个，腰椎病变概率26.3%，其次为胸椎19.3%、颈椎3.1%（χ2=289.9，P＜0.01）；胸椎病变椎体数74 个、其次为腰椎42 个、颈椎7 个（χ2=1586.3，P＜0.01，图1）。共90 个（79.6%）椎体病变呈连续型，即病变椎体上下椎体存在共同受累情况，67个（54.5%）椎体表现为椎体前角受累。6例患者出现骶骨及骶髂关节异常。22例患者行脊柱的CT检查，表现为病变椎体及其边缘骨质增生、硬化、密度增高，或者骨质破坏、椎体楔形变；椎旁组织增生骨化，相邻椎体或者附件形成骨桥（图2）。17例患者行胸部CT，表现为受累胸骨、肋骨、锁骨及对应关节呈骨质增生、骨密度增高、受累部位不规则骨质破坏、关节间隙消失、融合。18例患者行骶髂关节CT 检查，表现为单侧或者双侧骶髂关节增生、融合、骨质硬化单独或者合并不规则骨质破坏同时存在，以骶骨侧为主。22例患者行脊柱MRI检查，表现为椎体角病变、椎旁软组织及椎间盘病变，病变部位表现为长T1 长或中长T2 信号，压脂像为高信号；也可表现为长T1 短T2 信号影、压脂呈高信号，或者短T1、长T2信号（图3）。25例患者行全身骨显像检查：表现为病变部位异常放射性浓聚灶（图4）。共3例行PET-CT检查，显示为受累部位硬化性改变，骨质密度增高，无异常代谢增高。

图1 受累椎体情况统计图

图2 SAPHO综合征患者脊柱病变CT特点

图3 SAPHO综合征患者脊柱病变MRI特点

图4 SAPHO综合征患者全身骨显像

2.4 实验室检查结果

48例患者中WBC升高、Hb降低、PLT升高、CRP升高及ESR 升高，分别为8、26、11、27 和16 例，其中脊柱型分别为5、20、7、20和14例。脊柱型与非脊柱型CRP差异有统计学意义（U=153，P=0.024，表3）。9例行HLA-B27检查，脊柱型与非脊柱型各1例阳性；27例行RF检查，均为阴性。

表3 脊柱型与非脊柱型患者实验室检查结果

2.5 病理学检查结果

5例患者（均为脊柱型）共行7次骨组织病理学检查。组织病理学表现为非特异性慢性炎症性改变、骨反应性增生或死骨形成，伴淋巴细胞浸润。本研究中3例患者穿刺组织提示间质轻微纤维化，淋巴细胞浸润。1例患者穿刺组织提示慢性炎症改变，死骨形成。1例患者穿刺组织提示髓腔脂肪组织增生。

3 讨论

SAPHO综合征是一种病因及病理机制不明的慢性、复发性、炎症性疾病[5]，Kahn和Khan[6]估计该病的患病率为1/10000，由于临床对该病诊断能力不足，这一数字可能更高。女性患者明显多于男性，至少为男性患者的两倍，多集中在40 岁左右[7]，脊柱受累患者发病年龄较大[2]。本研究男女比例为1:3，脊柱型与非脊柱型男女比率无明显差异；两组确诊年龄均值分别为（54.5±10.8）岁、（48.6±10.3）岁，较既往报道偏大，考虑与样本选择、对该病认识不足有关。

3.1 SAPHO综合征的临床表现

SAPHO综合征的主要特征包括骨关节和皮肤表现，骨关节受累通常起病隐匿，主要表现为病变部位疼痛[5,8]；其主要病变包括滑膜炎、骨肥厚和骨炎，以胸锁关节、胸肋关节、脊柱为最易累及，一半以上的患者会累及脊柱[2,9]。本研究48例患者中，66.7%脊柱受累，其中84.4%患者出现受累椎体部位的疼痛，值得注意的是5 例脊柱受累患者SAPHO 综合征无症状，提示当SAPHO综合征脊柱病变时可以不表现症状，临床中应选择适当影像学检查排查此类患者。非脊柱型中仅3例出现椎体疼痛不适，说明脊柱型较非脊柱型更容易出现椎体疼痛。本研究中患者是否出现前胸壁、四肢骨关节症状在脊柱型与非脊柱型之间差异不明显。

SAPHO 症状的另一特征表现为皮肤表现，以掌跖脓疱病和严重的痤疮为常见[7]。本研究中掌跖脓疱病多见，脊柱型与非脊柱型出现皮肤病变分别为27例（84.4%）和10例（62.5%），但两者差异无统计学意义。皮肤与骨关节症状出现顺序及两者间隔时间因人而异，既往研究认为40%～68%的患者先有皮肤受累，30%的患者同时出现骨关节症状，32%～60%的患者于皮损后出现骨关节症状[5]；70%的患者皮肤受累出现在发现骨关节受累之前或之后的2年内，文献报道两者间隔最长为40年[2,5]。本研究中皮肤病变与骨关节病变关系与既往报道基本相符。

3.2 SAPHO综合征的影像学特点

SAPHO 综合征骨关节病变病例中，脊柱病变可能性仅次于前胸壁病变，有研究认为脊柱病变主要集中在胸椎[10]，但也有研究认为常见病变部位为颈椎或腰椎[11,12]。影像学发现，本研究病例中病变椎体数以胸椎最多，占总病变椎体的60.2%，其次是腰椎（31.1%）、颈椎（5.7%）。但是考虑到胸腰椎椎体数量的差异，腰椎病变概率（26.3%）最大，其次为胸椎（19.3%）、颈椎（3.1%）。因脊柱病变怀疑SAPHO 综合征时，选择合适检查对诊断是有帮助的[13]。CT 对发现骨关节慢性病变，如骨破坏、硬化、骨增生更敏感，而MRI的优势在于发现活动期病变，活动期病变于T1加权像上表现为局灶性或弥漫性信号减弱，T2加权像和脂肪抑制像表现为高信号，而慢性硬化性骨病变在T1和T2加权像上表现为低信号T2加权像及脂肪抑制像为高信号[14]。研究认为椎体病变多为连续型且多分布于椎体角，典型病变在CT上可表现为“接吻征”、在MRI 上表现为半圆形或圆弧形[15,16]。本研究病变位于椎体角为16例，典型病变仅为7例，提示单纯依靠CT、MRI 诊断典型病变来确诊有漏诊可能。全身骨显像可以评估全身的骨质改变，当病变位于脊柱时表现为病变椎体出现异常放射性浓聚灶；当患者胸锁区（胸骨柄、胸锁关节和邻近锁骨）出现病变，在全身骨显像上表现为“牛头征”，这被认为是SAPHO综合征的典型影像学表现[17]。本研究收集全身骨显像资料25 例，其中“牛头征”为8 例（32%），笔者认为“牛头征”对于诊断有提示意义，全身骨显像检查是必要的。全身骨显像图像分辨率不高、无法显示骨质变化和特征、患者随访时价值有限为该检查局限性[18]。PET-CT 检查除可以区分炎症活动性，对排除肿瘤性病变也有十分重要的价值[19]。本研究中3 例患者因无法排除肿瘤而行PET-CT 检查，结果均不支持肿瘤诊断。无法排除恶性肿瘤而患者经济条件允许时，应推荐PET-CT检查。

3.3 SAPHO综合征的血清学检查

SAPHO综合征的血清学检查对疾病诊断价值不大，少数可出现白细胞升高，活动期一半以上的患者可出现CRP、ESR 升高，HLA-B27、RF 多为阴性[20]。本研究共同特征为WBC 升高、Hb 降低、PLT 升高、CRP 升高、ESR 升高，上述结果在脊柱型中升高或降低更明显，CRP升高在两组比较中有统计学意义，提示脊柱型SAPHO综合征炎症反应更强烈。

3.4 SAPHO综合征的组织病理学检查

SAPHO综合征骨病损的组织病理学特征无特异性，活检标本可显示急性、亚急性和慢性改变，并且不同时期的表现可同时存在。有研究发现在急性初期，出现以中性粒细胞为主的炎症和水肿，随后，病变表现为以淋巴细胞为主的炎症。晚期仅有轻度慢性炎症，骨小梁明显硬化，骨髓明显纤维化[16]。本研究中组织病理学与既往报道基本一致。组织病理学检查主要目的是排除相关肿瘤、感染等疾病，以更好的明确SAPHO综合征的诊断，对该病并非必须。

3.5 SAPHO综合征的诊断及鉴别诊断

SAPHO 综合征诊断标准不断修订，避免有创检查而达到诊断目的逐渐成为大家共识[8]。Nguyen等[21]在2012年重新强调了Benhamou等[4]制定的诊断标准，更加注重临床和影像学证据的重要性，部分患者得以避免有创性检查，因更具有实用价值而受到认可。SAPHO 综合征主要与血清阴性脊柱关节病、感染、肿瘤鉴别。血清阴性脊柱关节病以强直性脊柱炎常见。感染性病变以化脓性感染和结核多见。肿瘤性病变，主要是转移性骨肿瘤。结合患者的临床特点、影像学检查多可进行鉴别。

3.6 本研究的不足之处

本研究为回顾性研究，纳入的病例数量有限、部分患者影像学资料采集不完整。未来还需要进行前瞻性研究，研究规模、观察指标需要进一步完善。

4 结论

脊柱型SAPHO综合征常见，此类患者年龄偏大，多出现胸椎、腰椎部位疼痛，炎症反应更强烈，椎体病变多分布于腰椎、胸椎。据文献报道，国内SAPHO综合征的报告病例数逐年增多，应考虑制定符合中国实际情况的SAPHO综合征诊断标准、提高临床医务工作者对该病的认识，避免不必要的有创性检查及不合理治疗。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突