注射用尼可地尔药物利用评价标准的建立与成效*

吕 漫，何冬黎，魏安华

（1.武汉科技大学附属武汉市普仁医院，湖北 武汉 430030； 2.湖北医药学院附属随州医院，湖北 随州441300； 3.华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030）

药物利用评价（DUE）是美国医院药师学会在1981年提出的概念，可用于判断药物使用的适应证、禁忌证、给药剂量、给药途径、药物配伍、联合用药等是否合理，已广泛用于医疗机构内药物评价体系［1-2］。尼可地尔通过扩张双重冠状动脉缓解冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量，从而减轻心肌缺血，改善胸痛症状，常被用于经皮冠状动脉介入术（PCI）后的心肌保护，改善心绞痛、心力衰竭、急性心肌梗死预后，以及造影剂肾病的预防［3-4］。因尼可地尔独特的扩血管药理特性，其超药品说明书用药现象也日益增多，且存在滥用趋势。本研究中参考药品说明书及相关指南、文献，初步建立了注射用尼可地尔DUE 标准，并对我院住院患者使用注射用尼可地尔的合理性和规范性进行评价，旨在为临床合理使用该药提供参考。现报道如下。

1 DUE 标准的建立及应用

1.1 标准建立

以注射用尼可地尔（商品名为瑞科喜，北京四环科宝制药有限公司，国药准字H20120070，规格为每支12 mg）的药品说明书为基础，参考《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南（2016 年）》《高龄老年（≥75 岁）急性冠脉综合征患者规范化诊疗专家共识》《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［5-7］及《2018 冠心病合理用药指南第2 版》等相关指南，建立该药DUE 标准草案，再组织院内专家（其中心内科主任医师2 名、临床药学主任药师3 名及主任护师1 名）对标准的每个条目进行论证，专家对标准中的大部分内容给予肯定，对超药品说明书用药、药物相互作用、药品不良反应（ADR）处理与监测及特殊人群的监测提出了修改意见，最后经过讨论，结合专家意见，从科学性、实用性及可行性方面进行修改和完善，形成最终标准。详见表1［3-5，8］。

1.2 标准应用

根据表1 设计注射用尼可地尔使用调查表，主要内容包括患者的性别、年龄、住院天数、科室、临床诊断、用法用量、溶剂选择、联合用药、ADR 等信息，以及注射用尼可地尔DUE 标准涉及的全部条款。以“注射用尼可地尔”为关键词，检索医院信息系统2020 年10 月至2021 年3 月的出院患者电子病历，纳入有详细使用注射用尼可地尔的用药医嘱；患者基本资料齐全；用药时间、疗程、用法与用量记录齐全；病程记录完整。将电子病历信息逐项录入Excel 软件并进行统计分析。

表1 注射用尼可地尔DUE标准Tab.1 DUE criteria for Nicorandil for Injection

2 结果

2.1 患者基本情况

共纳入500 例患者，其中男346 例（69.20%），女154 例（30.80%）；平均年龄（60.89±14.96）岁；平均住院天数（10.50±4.58）d；主要涉及24个科室，其中心血管 内 科145 例（29.00%）、心 脏 大 血 管 外 科98 例（19.60%）、小 儿 外 科61 例（12.20%）、外 科58 例（11.60%）、其他科室138例（27.60%）。

2.2 合理用药评价

分析用药的指征、过程、结果可知，该院注射用尼可地尔用药合理率为68.20%，不合理用药主要表现在超药品说明书用药、给药剂量不适宜和溶剂选择不当等，详见表2。其中超药品说明书用药131 例（26.20%），主要表现在超适应证用药和冠脉内推注给药方式，而超适应证用药主要表现在外科手术中用药，其中小儿外科61 例（12.20%），其他外科46 例（9.20%）。给药剂量不合理主要表现在药物给药浓度不适宜，超过或未达到药品说明书规定的药物浓度要求。溶剂选择不合理主要表现在选择了更高浓度葡萄糖溶液。用药禁忌主要为急性肺水肿。特殊人群包括儿童61 例（12.20%），年龄≥75 岁的老年患者48 例（9.60%），肝肾功能异常患者21 例（4.20%）。用药过程，未发生与药物有关的ADR 及肝肾功能进一步恶化，无孕妇及哺乳期妇女使用该药物情况。

表2 注射用尼可地尔DUE结果（n=500）Tab.2 DUE result of Nicorandil for Injection（n=500）

患者使用注射用尼可地尔后，症状、体征均有一定程度的改善，临床常规监测血常规、肝肾功能等指标，观察患者头痛头晕、溃疡等ADR，根据Karch-Lasagna ADR 评价方法，评价结果为“很可能”“可能”的ADR有12 例（2.40%），均上报国家药品不良反应监测中心，其中8 例为血小板减少，参照常见不良反应分级标准（CTCAE 5.0版），为1级不良反应，无需治疗和停药，4 例为头痛、血压降低和咳嗽，予停药并对症处理后均有所好转。

3 讨论

尼可地尔属血管扩张药，作为三磷酸腺苷（ATP）敏感钾通道开放剂，可通过打开ATP 敏感的K+通道，关闭细胞膜中的T 型电压门控Ca2+通道，诱导细胞膜电位的超极化［9］；还可通过产生一氧化氮（NO）扩张血管，通过激活鸟苷酸环化酶（GC）和下游蛋白激酶G（PKG）产生环磷酸鸟苷（cGMP），激活磷酸化底物，发挥类硝酸酯特性［8］。但根据注射用尼可地尔药品说明书，其仅被批准用于不稳定型心绞痛患者，故临床存在大量超药品说明书用药情况，包括各类冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）患者，急性心肌梗死PCI术后长期应用、预防造影剂肾病、PCI 围术期及术后二级预防及急性心力衰竭等。

根据《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》，尼可地尔被推荐用于治疗冠脉微血管心绞痛［10］。根据2018年发布的《冠心病合理用药指南（第2版）》，尼可地尔被推荐作为改善冠心病患者心肌缺血、减轻症状的药物［11］（Ⅰ类推荐，证据水平C）。根据2017年发布的《中国非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征指南》，尼可地尔被推荐用于不能耐受硝酸酯类药物的NSTE -ACS 患者（Ⅰ类推荐，证据水平C）。因此，注射用尼可地尔治疗各类型心绞痛均属具有循证证据支持的超药品说明书用药，且静脉注射尼可地尔用于改善择期PCI术后患者冠状动脉无复流和慢复流的状况，可显著降低心肌损伤发生率，而不升高择期PCI中主要心脑血管不良事件的发生率［12-13］，还可改善急性心力衰竭急症期呼吸困难和左室舒张功能［14］。JI 等［9］的研究表明，静脉注射尼可地尔可改善急性心肌梗死（AMI）患者PCI 术后的冠状动脉微循环。XU 等［15］的研究也表明，ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者PCI 术前使用尼可地尔可显著降低心力衰竭加重或再住院的风险，改善STEMI患者的冠状动脉血流、心脏收缩功能和预后。另2 项荟萃分析结果还表明，尼可地尔用于PCI围术期可显著降低造影剂肾病的发生风险［16-17］。尼可地尔冠脉内给药可明显诱导充血、减少胸痛发展、控制充血期间血压下降趋势［18］，同时抑制冠状动脉血液内的炎性反应和氧化作用［19］。注射用尼可地尔的超适应证用药及冠脉内推注给药方式为具有充分循证医学证据的超药品说明书用药，故本次评价为合理病例，下一步通过院内超药品说明书用药标准流程，进行超药品说明书用药备案，完善患者知情同意过程，加强用药监护。

同时，本次评价中涉及部分患儿，主要是注射用尼可地尔被用于儿童外科手术中，通过查阅大量指南和文献，未发现尼可地尔用于患儿中的证据及无心血管疾病史的患者在非心脏外科手术中获益的证据，故评价为不合理病例。给药浓度不适宜可能与在使用中未依据使用剂量选择合适的输液规格有关。配伍溶剂选择10%葡萄糖溶液不当的原因可能与尼可地尔使用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液配伍时，低pH 环境更易激活尼可地尔打开ATP 敏感的K+通道有关［20］。此次病历回顾，未发现同时使用增加低血压风险的禁忌药物，但有部分患者在住院期间联用注射用尼可地尔和阿司匹林、非甾体抗炎药，或糖皮质激素治疗。通过查阅Medex网站及国家药品不良反应监测中心数据，使用尼可地尔与胃肠道溃疡和穿孔风险增加相关，使用阿司匹林、非甾体抗炎药或皮质类固醇会增加发生溃疡的风险［21］，但病历中未发现溃疡、穿孔或出血情况的相关记录，之后是否发生溃疡，还需进一步随访证实。

本研究中建立的注射用尼可地尔DUE 标准有较强的可行性及可操作性，可规范注射用尼可地尔临床使用，有利于提高临床用药的安全性和合理性。DUE评价结果显示，我院注射用尼可地尔使用情况符合标准要求，但仍有改进空间，临床药师需进一步加强超药品说明书、超适应证用药教育，完善超药品说明书用药流程管理；加强注射用尼可地尔使用规范和监管；在开展药学服务时，临床药师应以相关药物DUE标准为标尺，充分评估用药情况，提高合理用药水平。但本研究仍存在一定的局限性，本研究为回顾性分析，虽纳入了500 例患者，但还是存在一定偏倚；注射用尼可地尔未在国外上市，现有的循证医学证据尚不充分；未对患者做出院随访，其长期预后和ADR 发生率仍需进一步证实。