神农镇痛膏治疗类风湿关节炎双盲随机对照多中心临床试验

甘曙光，王雨来，熊永坚，阮长友，彭方伟，张天颖，郑小月，徐诗强△

（1.黄石燕舞药业有限公司，湖北 黄石 435000； 2.湖北省黄石市中心医院，湖北 黄石 435000； 3.武汉科技大学医学院药学系，湖北 武汉 430065）

类风湿关节炎（RA）属全身性自身免疫性疾病，国内患者数近千万［1］，且关节局部致残率>60%［2］。目前，临床对RA 的治疗方法包括药物治疗、物理治疗、休息及手术治疗，其中最根本的是药物治疗［3］。神农镇通膏有活血散瘀、消肿止痛功效，可用于跌打损伤、风湿关节痛、腰背酸痛等的治疗［4］。本研究中拟按照原国家食品药品监督管理局2009 年发布的《中药品种保护指导原则》［5］，通过多中心临床试验，并参考文献［6］进一步评价神农镇痛膏治疗RA的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合文献［7 - 8］中类风湿关节炎西医诊断标准4 条及以上；符合中医辨证标准（见表1、表2，主症符合1 项及以上，次症符合1 项，以及舌质紫暗、有瘀斑或瘀点，脉沉细涩）［9］；年龄18～65 岁，性别不限；已接受非甾体类抗炎药和激素治疗，参与本研究前剂量稳定至少30 d，且在后续治疗中维持不变。如已接受其他药物对症治疗，必须中断用药30 d 以上。本研究经首都医科大学附属北京中医医院医学伦理委员会批准［新（伦）审批号201306-2］，患者签署知情同意书。

排除标准：受试关节处皮肤有破损；系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎等其他风湿病；合并心脑血管严重原发疾病、肝功能障碍及造血系统疾病；感染、严重电解质紊乱等加重因素未得到控制或病情不稳定；精神疾病；妊娠期或哺乳期；过敏体质、对多种药物过敏或对本研究拟用药物过敏；近1个月内参加过其他药物临床试验［10］。

病例选择与分组：采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心的优效性临床试验设计，采用SPSS22.0软件进行分层、分段随机的方法，将96 例RA 患者按照3∶1分为试验组（72 例）与对照组（24 例），并将两组患者分别分为全分析数据集（FAS）人群（根据意向性分析原则，对所有经随机化分组，并至少服用1 次药品的全部病例进行分析。意向性分析针对疗效进行，对于未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最近一次观测数据结转到试验最终结果）、符合方案数据集（PPS）人群［所有符合试验方案，依从性好（实际服用药量占应服用药量的80%～120%），试验期间未服禁止用药，完成CRF表规定填写内容的病例］、安全性数据集（SS）人群（至少接受1次治疗，且有安全性指标记录的实际数据）。

1.2 方法

两组患者均予用清水洗净患处后擦干，根据受伤部位及疼痛范围，对照组患者予活血止痛膏［11-12］（安徽安科余良卿药业有限公司，国药准字Z34020905，批号为20130102，规格为7 cm×10 cm），试验组患者予神农镇痛膏（黄石燕舞药业有限公司，国药准字Z20083048，批号为20121202，规格为9.5 cm×11.6 cm）外敷于关节肌肉疼痛处。两组患者均每天换药1 次，连续用药14 d。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：治疗前后采用血沉仪检测红细胞沉降率（ESR），采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测类风湿因子（RF）水平，采用免疫比浊法检测C反应蛋白（CRP）水平。采用视觉模拟评分（VAS）法评估治疗后疼痛缓解程度，计0～10分，得分越高，疼痛越严重。

疗效判定：1）中医单项症状疗效判定标准（见表1、表2）。痊愈，症状消失；显效，单项症状均明显好转，并改善2 个等级；有效，单项症状均好转，并改善1 个等级；无效，症状无改变，或减轻不明显。2）中医证候疗效判定标准。痊愈，疗效指数≥95%；显效，疗效指数70%～<95%；有效，疗效指数30%～<70%；无效，疗效指数< 30%。疗效指数（尼莫地平法）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。

表1 中医证候主症分级及计分方法Tab.1 Classification and scoring method of main symptoms of TCM syndromes

表2 中医证候次症分级及计分方法Tab.2 Classification and scoring method of minor symptoms of TCM syndromes

安全性：观察患者治疗期间白细胞和尿白细胞计数变化情况，以及不良事件和合并用药事件发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS22.0统计学软件分析。主要疗效指标（中医证候、疼痛程度）采用优效性检查；其他指标采用双侧差异性检验。计量资料以X±s表示，行t检验或Wil‑coxon秩和检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验、CMH检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表3 至表11（表10 中行Fisher 检验）。RA 患者共剔除2 例，脱落1 例，均来自试验组。共94 例（仅排除“剔除”患者）纳入FAS 人群分析，93 例（排除“剔除”“脱落”患者）纳入PPS 人群分析，96 例（仅排除“脱落”患者）纳入SS人群分析。试验组与对照组患者脱落剔除率比较，差异无统计学意义（4.17%比0，P> 0.05），两组患者人口学特征和生命体征指标比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性；中医证候积分前后差值的一致性检验及协方差分析结果可见，中心和组别有交互作用，分组对前后差值有显著影响。

表3 入组患者人口学特征及生命体征分析Tab.3 Demographic characteristics and vital signs of included patients

表4 两组不同人群患者中医证候积分比较（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

表4 两组不同人群患者中医证候积分比较（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

注：与本组用药前比较，*P < 0.05；与对照组比较，△P <0.05。表6，8，9同。Note：Compared with those before medication，*P < 0.05；Compared with those in the control group，△P < 0.05（for Tab.6，8-9）.

时间用药前用药后差值FAS（n=94）试验组（n=70）15.79±6.33 6.19±6.59*△9.60±4.18△对照组（n=24）15.21±7.63 8.79±6.89*6.42±4.29 PPS（n=93）试验组（n=69）15.74±6.36 6.00±6.45*△9.74±4.04△对照组（n=24）15.21±7.63 8.79±6.89*6.42±4.29

表10 两组患者白细胞计数和尿白细胞计数变化［例（%）］Tab.10 Changes of white blood cell and urine white blood cell in the two groups［case（%）］

安全性分析：1）实验室指标，两组患者治疗前后白细胞计数（试验组、对照组数据缺失分别为3 例、1 例）、尿白细胞计数（试验组、对照组数据缺失分别为6 例、1 例）有显著差异（P<0.05）；2）不良事件发生率，试验组与对照组相当（1.43%比0，P> 0.05）。3）合并用药率，试验组与对照组相当（14.29% 比4.14%，P>0.05）。

表5 两组患者临床疗效比较［例（%）］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表6 两组患者疼痛缓解程度比较（±s，分）Tab.6 Comparison of pain relief degree between the two groups（±s，point）

表6 两组患者疼痛缓解程度比较（±s，分）Tab.6 Comparison of pain relief degree between the two groups（±s，point）

时间用药前用药后差值FAS（n=94）试验组（n=70）5.23±1.74 0.93±1.39*△4.30±1.97△对照组（n=24）5.08±1.41 1.88±1.54*3.21±1.35 PPS（n=93）试验组（n=69）5.25±1.74 0.88±1.35*△4.36±1.91△对照组（n=24）5.08±1.41 1.88±1.54*3.21±1.35

3 讨论

活血止痛膏有活血止痛、舒筋通络功效，用于筋骨疼痛、肌肉麻痹、痰核流注、关节酸痛的治疗。该药功能主治与受试药物基本相符，故选用活血止痛膏作为本研究中的阳性对照药物。其是目前国内疗效较肯定的同类药物，符合公认有效、可比原则［11-12］。与活血止痛膏比较，神农镇痛膏能更好地缓解疼痛，且起效时间更短。神农镇痛膏对中医证候，尤其是关节疼痛、屈伸不利、肌肤干燥等症状的改善程度明显优于活血止痛膏，而试验组及对照组不良反应发生情况无明显差异。

神农镇痛膏方中以三七、土鳖虫为主药，活血化瘀、通经络，辅以乳香、川芎、红花、当归以加强功效［13-14］，佐以马钱子、防风、白芷祛风散寒，冰片消肿止痛，全方组方合理，配伍得当，共奏活血散瘀、消肿止痛等功效。本研究结果表明，神农镇痛膏治疗RA 疗效优于活血止痛膏，可明显缓解疼痛，缩短止痛起效时间，尤其在改善关节疼痛、肿胀、功能障碍等方面疗效明显，同时本品不明显增加药品不良反应，与同类产品活血止痛膏相比，具有明显的治疗优势。

表7 不同人群患者中医证候积分差值协方差分析Tab.7 Covariance analysis of the integral-difference of TCM syndromes

表8 两组患者中医单项症状比较（±s，分）Tab.8 Comparison of individual TCM symptoms between the two groups（±s，point）

表8 两组患者中医单项症状比较（±s，分）Tab.8 Comparison of individual TCM symptoms between the two groups（±s，point）

项目关节疼痛关节肿胀屈伸不利晨僵关节畸形皮下硬结晦暗瘀斑皮肤干燥用药前用药后差值用药前用药后差值用药前用药后差值用药前用药后差值用药前用药后差值用药前用药后差值用药前用药后差值用药前用药后差值FAS（n=94）试验组（n=70）4.03±1.30 0.94±1.35*△3.09±1.43△2.97±1.69 1.37±1.51*1.60±1.30 2.97±1.31 1.17±1.42*△1.80±1.33△2.77±1.46 0.71±1.32*2.06±1.48 1.46±1.70 1.40±1.68 0.06±0.34 0.33±0.63 0.27±0.56 0.06±0.38 0.47±0.58 0.20±0.44*0.27±0.45 0.79±0.72 0.11±0.32*△0.67±0.68△对照组（n=24）3.83±1.55 1.92±1.25*1.92±1.50 2.83±1.55 1.33±1.52*1.50±1.35 2.92±1.32 1.83±1.31*1.08±1.32 2.08±1.50 1.00±1.18*1.08±1.18 1.50±1.98 1.50±1.98 0.00±0.00 0.71±1.04 0.50±0.88 0.21±0.51 0.67±0.87 0.38±0.65*0.29±0.55 0.67±0.76 0.33±0.48*0.33±0.56 PPS（n=93）试验组（n=69）4.03±1.31 0.90±1.31*△3.13±1.39△2.96±1.70 1.33±1.48*1.62±1.30 2.99±1.31 1.16±1.43*△1.83±1.32△2.78±1.46 0.70±1.32*2.09±1.47 1.42±1.68 1.36±1.66 0.06±0.34 0.30±0.60 0.25±0.53 0.06±0.38 0.46±0.58 0.19±0.43*0.28±0.45 0.80±0.72 0.12±0.32*△0.68±0.68△对照组（n=24）3.83±1.55 1.92±1.25*1.92±1.50 2.83±1.55 1.33±1.52*1.50±1.35 2.92±1.32 1.83±1.31*1.08±1.32 2.08±1.50 1.00±1.18*1.08±1.18 1.50±1.98 1.50±1.98 0.00±0.00 0.71±1.04 0.50±0.88 0.21±0.51 0.67±0.87 0.38±0.65*0.29±0.55 0.67±0.76 0.33±0.48*0.33±0.56

表9 两组患者不同人群ESR，CRP，RF计分比较（±s，分）Tab.9 Comparison of ESR，CRP and RF scores in different populations（±s，point）

表9 两组患者不同人群ESR，CRP，RF计分比较（±s，分）Tab.9 Comparison of ESR，CRP and RF scores in different populations（±s，point）

指标ESR（mm/h）CRP（mg/L）RF（IU/ml）用药前用药后差值用药前用药后差值用药前用药后差值FAS（n=94）试验组（n=70）24.65±19.99 22.40±20.05 2.90±15.14 26.38±30.96 27.71±32.70-1.71±22.60 91.67±61.83 90.78±59.17 0.88±19.22△对照组（n=24）21.91±20.07 19.91±16.16 2.48±9.17 25.97±34.27 22.84±30.47 4.09±18.06 111.06±52.08 101.72±52.71*13.58±28.44 PPS（n=93）试验组（n=70）24.65±19.99 22.40±20.05 2.30±14.78 25.80±30.82 27.17±32.62-1.73±22.93 90.48±61.47 89.58±58.74 0.89±19.36△对照组（n=24）21.91±20.07 19.91±16.16 1.86±8.89 25.97±34.27 22.84±30.47 4.01±18.46 111.06±52.08 101.72±52.71*12.77±28.80