阿尔茨海默病患者认知衰退过程中皮质指标变化模式

闫岳铭，魏 静，王 彬，杨艳丽，张朝峰*

(1.太原理工大学生物医学工程学院，2.信息与计算机学院，山西 太原 030024)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease， AD)为神经退行性疾病[1]，目前尚无针对性治疗方案。早期诊断AD及轻度认知障碍(mild cognitive impairment， MCI)具有重要意义。基于体素的形态学测量(volume based morphometry， VBM)[2]及利用非线性配准的基于表面形态学测量(surface based morphometry， SBM)[3]均可用于评价人类大脑结构变化，后者可量化皮质区域表面沟回的细微形态学特征[4]，相比前者更为精确。高斯曲率(Gaussian curvature, K)、平均曲率(mean curvature, H)可反映皮质不同区域发育差异[5]及皮质间相关性[6]。本研究采用SBM技术评价AD患者认知衰退过程中不同皮质指标(cortical metrics， CM)的变化模式。

1 资料与方法

1.1 数据来源 研究数据来自阿尔茨海默病神经影像学倡议(Alzheimer's disease neuroimaging initiative， ADNI)公共数据库(http://adni.loni.usc.edu/)。纳入标准：AD组，简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination， MMSE)评分20～26分，临床痴呆评定量表(clinical dementia rating， CDR)结果为0.5或1，符合诊断AD标准[7]；MCI组，MMSE评分≥24分，CDR结果为0.5，经韦氏记忆量表判定存在主客观记忆损伤，其他认知领域无明显损害；对照组，年龄相匹配，认知正常，MMSE评分≥24分，CDR结果为0。AD组36例，MCI组32例，对照组28名。

1.2 仪器与方法 以Siemens 3.0T MR仪采集脑结构高分辨率T1WI，参数：快速梯度回波序列，TR 2 300 ms，TE 3.0 ms，TI 900 ms，FA 90°，矩阵240×256，层厚1.0 mm。

1.3 图像处理 基于T1WI采用FreeSurfer v.6.0.0开源软件(https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)以recon-all命令三维重建皮质表面，以Desikan-Killiany ROI分割模板将其分割为68个ROI，计算其平均皮质厚度(average cortical thickness， ACT)、皮质体积(cortical volume， CV)及曲率指标。曲率指标中，K为曲面内在度量，K=k1×k2，k1为大脑皮层任一点的纵向曲率(最大值)，k2为横向曲率(最小值)；内在曲率指数(intrinsic curvature index， ICI)代表皮质光滑程度，ICI=MAX(K，0)；H用于度量曲面在空间中弯曲程度[6]，H=(k1+k2)/2；折叠指数(folding index， FI)代表皮质的折叠程度，FI=|k1|×|k1-k2|；其中K和ICI为内在曲率，H和FI为外在曲率。将ROI内所有顶点某指标的平均值作为其指标值，并认为ROI尺度上内在曲率代表其差异程度，该值越大则表面差异越大；外在曲率代表ROI折叠程度，该值越大则表面折叠程度越强。本研究针对皮质下表面曲率进行评价(图1)。

1.4 统计学分析 采用R 4.0.2及R Studio 2016软件，以±s表示符合正态分布且方差齐的计量资料，以单因素方差分析比较组间年龄及ICV差异；以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布且方差不齐的计量资料，采用Kruskal-Wallis检验比较组间受教育年限与MMSE评分差异；以频数表示计数资料，采用χ2检验比较组间性别差异。采用3样本置换检验比较组间6个指标的差异，同时进行2样本置换检验，经FDR校正，以3样本置换检验、2样本置换检验(至少1个具有统计学差异)同时存在差异的ROI为组间差异具有统计学意义(P<0.05)，并用于回归分析。以年龄(age)、性别(sex)、受教育年限(EDU)、颅内体积(intracranial volume， ICV)及组别(GROUP)作为协变量，MMSE评分作为预测变量，将各ROI的CM作为响应变量构建一般线性回归模型。对CM的二次项和一次项同时以模型1进行回归：CM=α1×MMSE2+α2×MMSE+α3×age+α4×sex+α5×EDU+α6×ICV+α7×GROUP。

将二次回归方程与二次项回归系数均具有统计学意义判定为该指标在认知变化过程中属二次变化，否则去掉二次项，以模型2进行回归分析：CM= β1×MMSE+ β2×age+ β3×sex+β4×EDU+β5×ICV+β6×GROUP。若线性回归方程与一次项回归系数均具有统计学意义，则属线性变化。结构指标变化梯度随认知逐渐衰退而发生改变，如疾病前期变化速度慢、后期变化速度快，表现为U“形”上升和倒“U”形下降，提示该指标反映疾病后期认知变化的能力更佳；反之，“U”形下降和倒“U”形上升表示该指标反映疾病前期认知变化更为敏感(图2)。以不同ROI中变化类型相同的同一指标的平均值作为响应变量纳入对应方程进行回归分析，计算回归模型的调整R2(代表响应变量变异中可由预测变量解释部分所占比例，即模型的解释力，其值越接近1则模型越佳)、赤池信息准则(Akaike information criterion， AIC，代表可权衡模型的复杂度及拟合数据的优良性，其值越小代表模型拟合效果越佳)及贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion， BIC，考虑样本数量，可防止模型复杂度过高，其值越小代表模型拟合效果越佳)。

图1 皮层曲率指标示意图 A.大脑皮质下表面H三维脑表面渲染图(数值色带对应每一处的H，红色代表正值，颜色越深则值越大，蓝色代表负值，颜色越深则值越小)； B.大脑皮质下表面毫米尺度K三维脑表面渲染图(数值色带对应每一处的K，红色为正，蓝色为负)； C.K示意图，分别代表K为正值及负值时的几何意义(红色表示中心处皮质扩张大于边界处，蓝色表示边界皮质扩张大于中心处，其绝对值越大，则皮质表面形态差异程度越大)

2 结果

2.1 基本资料 3组受试者受教育年限及MMSE评分差异均有统计学意义(P均<0.05)，年龄、性别及ICV差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.2 回归分析 随MMSE评分降低，大部分皮质区域出现不同程度萎缩(图3)，皮层下表面K、ICI、H及FI呈上升趋势。见表2。

对同一指标所有呈线性变化的ROI取平均值，以MMSE评分对各平均值进行回归分析，结果显示除FI外，其余5个指标的线性回归均具有显著性(P均<0.05)；其中CV回归模型的调整R2、AIC及BIC最大；ACT与K的调整R2略稍低于CV，而二者AIC及BIC远低于CV；ICI与H的调整R2最低，H的AIC、BIC值最低(表3)。

对同一指标的所有非线性变化的ROI取平均值，以MMSE评分对各平均值进行回归分析，结果显示6个指标的非线性回归均具有显著性(P均<0.05)，CV的调整R2、AIC与BIC仍最大；K、ACT的调整R2相近，二者AIC、BIC均低于CV；H、ICI的调整R2最小。除H非线性回归的调整R2较其线性回归有所上升外，其余指标的调整R2均稍低于各自指标的平均值线性回归结果(表4)。

图2 SBM指标随认知分数下降二次变化类型示意图 A.“U”形下降； B.“U”形上升； C.倒“U”形上升； D.倒“U”形下降

表1 AD、MCI患者与对照者基本资料比较

图3 皮质下表面曲率指标与ACT、CV变化趋势对比图 (绿色：线性变化；红色：“U”形变化；黄色：倒“U”形变化；灰色：无显著上升或下降趋势)

表2 脑皮质各ROI不同CM变化趋势

表3 ROI各指标平均值的线性回归结果比较

表4 ROI各指标平均值的非线性回归结果比较

3 讨论

皮质萎缩是认知功能下降的生物学基础[8-10]。颞叶内侧如内嗅皮层及海马受影响较早，之后沿颞叶-顶叶-额叶轨迹影响其余皮质，至疾病晚期方影响运动区[11]，ACT和CV随皮质萎缩而变化。本研究对6种形态学指标进行回归分析，发现AD患者大脑皮质萎缩程度随疾病进展而加重，表现为部分脑区ACT和CV随MMSE减少而下降，主要累及颞叶、顶叶及部分额叶。

相比ACT和CV，曲率指标可反映皮质更细微的病理特征，且外在曲率和内在曲率分别代表不同特征。外在曲率反映皮质折叠程度，部分ROI的H与CV相关[12]，大脑萎缩引起外在曲率增加[13]。本研究仅3个ROI的外在曲率呈上升趋势，提示皮质萎缩所致弯曲现象仅见于少数脑区。内在曲率代表皮质表面的平滑程度，皮质表面差异越大则曲率越大[6]，可能与退化的神经纤维分布不均或神经纤维缠结有关[14]；内在曲率下降与短程连接增加有关，利于提高大脑的通信效率[6]。皮质下表面内在曲率上升主要见于颞叶及额叶，代表神经纤维出现非均匀退化，皮质下表面差异增大而出现凹陷，并致短程连接减少、大脑通信效率降低而表现为认知下降。

结合皮质萎缩发展轨迹，顶叶皮质萎缩呈非线性变化，且前期变化明显，其曲率指标变化范围较小；颞叶萎缩早于顶叶，且其ACT和CV均呈线性下降，部分ROI的曲率指标在认知下降前期即已出现明显变化趋势；而额叶的ACT、CV及曲率指标多为线性变化。认知水平下降过程中，左侧颞下回及颞极的曲率指标可能最先发生变化，前期颞叶ACT和CV出现轻微下降趋势，体积萎缩不明显，左侧颞下回及颞极则出现显著神经纤维不均匀退化，导致其皮质下表面粗糙；中期皮质萎缩蔓延至顶叶，使顶叶皮质明显萎缩，但皮质下表面曲率无显著变化，此时左侧颞下回及颞极曲率下降趋势变缓，颞叶ACT和CV继续均匀下降；后期额叶少数ROI的ACT、CV和曲率开始均匀变化，而颞叶ACT和CV变化显著，出现明显萎缩，顶叶ACT和CV变化速度下降。另外，本研究结果显示，同一ROI的不同指标变化模式不同；综合分析各指标，发现MMSE对皮质下表面K的解释程度较高，拟合优良性最佳，反映认知变化能力与ACT相近。

综上，随AD患者认知下降，皮质曲率指标呈上升趋势，且变化模式与ACT、CV存在差异；左侧颞下回、左侧颞极的K能辅助诊断AD疾病进展。但本研究样本量小，缺乏多中心大数据验证，且未进一步分析皮质曲率指标与ACT、CV的相关性。