睡眠障碍发病机制及对神经退行性病变的影响

孙毅红 刘心朗 周丽丽 莫超然 杨占君 贾建新

(内蒙古科技大学包头医学院人体解剖学教研室，内蒙古 包头 014040)

睡眠障碍(SD)是由于心理或生理等多种因素引起的睡眠-觉醒功能异常，包括睡眠量减少、睡眠量增多、睡眠节律紊乱等。根据世界卫生组织调查报道，全球大约有三分之一的人群存在不同程度的SD，其中老年人患睡眠障碍的概率更高。一项关于中国中老年人睡眠状况的调查显示，我国约有45.5%的人口患有SD，其中老年人占比高达56.7%〔1〕。睡眠对于体力与精力恢复、机体稳态的维持及延缓衰老等方面有极大作用。SD是打破体内多种平衡、引发疾病的重要因素。研究发现SD是引发高血压、糖尿病、中枢神经系统退行性病变、癌症、焦虑抑郁、心血管疾病、氧化应激等的重要因素〔2～8〕。本文就SD发病机制及对神经退行性病变时影响的研究进展进行综述。

1 SD的发生机制

参与调控睡眠-觉醒的中枢及神经受损、神经递质及受体的功能障碍、激素作用的紊乱等都可以导致SD的发生。

1.1中枢、神经及其递质异常导致SD的发生机制 机体进行睡眠觉醒的转换依赖于中枢神经系统的规律性调节。维持觉醒的中枢主要为上行网状激活系统，维持机体处于觉醒状态，受抑制时机体进入睡眠状态。负责睡眠周期调节的中枢为下丘脑，控制机体的生物节律。促进睡眠对抗觉醒的中枢为脑干尾端上行抑制系统。参与觉醒的神经系统有A、B 2个系统，A系统包括：5-羟色胺能神经元、多巴胺能神经元、胆碱能神经元、组胺能神经元及去甲肾上腺素能神经元；B系统中主要为增食素能神经元，其作用可以进一步增强A系统中各神经元的活动。参与调控睡眠的激活系统神经递质有5-羟色胺、多巴胺、组胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、增食素等。参与睡眠调控的抑制性神经递质有γ-氨基丁酸(GABA)。当机体控制睡眠觉醒的中枢、神经、神经递质及其受体发生病变功能紊乱时就会影响到睡眠与觉醒的稳定，导致SD。

1.2参与睡眠-觉醒调节的相关激素紊乱导致SD的机制 睡眠-觉醒的平衡需要相关激素调节，参与调节睡眠与觉醒的相关激素紊乱也会导致SD的发生。参与睡眠调节的激素有褪黑激素、前列腺素、腺苷等。褪黑激素在体内由大脑松果体分泌，具有调节睡眠节律、改善睡眠等作用。褪黑激素的分泌受光照强度的影响，其分泌具有昼夜节律性。日间或光照增强时褪黑激素分泌量减少，夜间或光照减弱时褪黑激素分泌量增多。褪黑激素分泌的昼夜节律性也维持了机体正常的睡眠节律。此外，前列腺素和腺苷也是参与睡眠与觉醒调节的重要激素。体内腺苷受体具有4种不同的亚型，其中与腺苷结合可以产生促眠效应的为受体A1R和受体A2aR 2种。A1R受体主要与活动状态相关，A2R受体对促眠的作用更加显著。前列腺素对睡眠的调节主要与前列腺素D2和E2受体相关，与前列腺素D2受体结合抑制觉醒相关神经元、活化腺苷A2a受体从而产生促眠作用，与前列腺素E2受体结合可以维持大脑觉醒。前列腺素D2和E2的拮抗作用对正常睡眠-觉醒的维持十分重要。由此可见，在睡眠调节过程中激素水平的稳定至关重要，体内激素紊乱会影响正常的睡眠调节，导致SD。

2 SD的诱发原因

2.1心理精神类因素造成的SD 心理与精神健康状况对机体正常的睡眠-觉醒规律有很大影响。大部分心理和精神障碍的患者都存在不同程度的SD问题，长期SD也会引发心理和精神类疾病。睡眠问题与不合理的心理、精神类因素相互影响、互为关联〔9〕。调查发现，SD的发生与多种不合理的心理因素有关，包括不合理的认知与行为、孤独、焦虑及其他不良情绪等，每一类SD的发生可能由多个不同的心理因素共同作用导致〔10〕。此外，有研究对中国SD与心理承受力进行相关分析和回归分析发现，SD会降低心理承受能力〔11〕。心理与精神健康问题与SD相互促进〔12〕，保持健康积极的心态，是拥有健康心理及生理的关键。

2.2生理因素导致的SD问题

2.2.1年龄与SD的相关性 SD的发生与年龄的增长相关〔13〕。老年人的睡眠质量普遍下降，睡眠浅短、频繁且睡眠节律紊乱，主要与体内褪黑激素分泌下降有关。褪黑激素由松果体分泌，松果体于7～8岁达到发育顶峰后随着年龄的增长逐渐钙化。因此，褪黑激素分泌量也随着年龄的增长逐渐减少。有研究证实，松果体钙化程度会直接影响睡眠质量〔14〕。提示随着年龄的增长松果体钙化程度不断加重，睡眠质量随之下降，SD的发病概率逐渐增高。

2.2.2性别与SD的相关性 有研究发现女性患失眠的概率比男性高约1.6倍，并且女性SD的易感性随着年龄的增长逐渐增加〔15〕。两性SD的发病率不同，主要是由于心理压力和激素分泌方面的差异。由于社会及家庭的影响，女性在工作、生活中存在更多的压力，而压力、情绪等不良心理因素均会对睡眠产生负面影响，导致SD的发生。也有研究证实，女性在睡眠剥夺后更容易导致情绪激动，从而引起较高的情绪唤醒〔16〕。另一方面由性别差异导致激素分泌的差别可能对昼夜节律产生影响，进而导致女性SD的发生率高于男性。但由激素分泌的性别差异导致SD发病率不同的结论尚存在争议。

2.2.3健康状况与SD的相关性 健康状况是影响睡眠的重要原因。当机体发生疾病、疼痛、肥胖及身体功能下降等不良健康状况时，SD的发生率明显增高。脑卒中、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等〔17～19〕中枢神经系统退行性病变及糖尿病、高血压等代谢性疾病，与SD关系密切。神经系统退行性病变导致SD的常见原因为疾病本身导致与睡眠-觉醒相关的神经结构发生改变，且神经退行性病变所致症状及针对其治疗药物的副作用也会进一步影响患者的睡眠〔20〕。高血压、糖尿病等代谢性疾病对睡眠的影响主要为，其症状会影响睡眠质量从而引发SD。SD又可引起血压升高、降低及血糖调节难度增大〔21,22〕。此外，肥胖、疼痛等也会对睡眠造成不利影响。肥胖会增加SD的发病风险，SD发病率及严重程度与肥胖程度相关。有调查显示导致儿童出现呼吸性SD的高危因素中就包括肥胖问题〔23〕。SD另一个重要诱因是疼痛。疼痛引起的痛觉会对睡眠产生明显干扰，造成入睡困难及严重影响睡眠质量。且有调查显示，疼痛的敏感性随着睡眠量的减少逐渐增加〔24〕，两者相互影响造成恶性循环。很多疾病、创伤都会伴随疼痛进而影响睡眠。因此，临床治疗相关疾病时应重视结合改善睡眠以达到更有效的治疗效果。

2.2.4环境因素导致SD机制 影响睡眠的环境因素，如光照、噪音、时差、不合理的生活方式等导致SD发生。光照对睡眠的影响作用显著，黑暗的环境比光亮的条件下更容易睡眠。由于褪黑激素分泌与光照强度有关，白天或光照强度强的条件下褪黑激素分泌量减少、夜晚或光照强度弱的条件下褪黑激素分泌量增多。长时间处于光照条件下褪黑激素分泌量减少，调节昼夜节律、促进睡眠的能力下降引起SD的发生。同样，时差影响睡眠的原因也有一部分与光照机制相同。另一方面因时差问题属于强制性的睡眠剥夺从而打乱生物节律造成SD。此外，如烟、咖啡及有兴奋神经功能物质的摄入也会对睡眠有影响〔25,26〕，应该合理适量的摄入避免因此导致SD的发生。

3 SD对学习认知的影响

睡眠是机体巩固记忆、提升学习效率的重要过程。目前已有很多文献报道证实SD会对学习记忆造成影响〔27〕。SD对学习认知的影响机制主要是破坏海马区的功能及降低突触可塑性。大脑负责学习记忆的主要区域是海马区。机体进行学习与记忆的细胞水平生物学基础是突触〔28〕。长时间的睡眠剥夺可以导致双侧海马萎缩、突触可塑性降低及海马亚区的功能连接改变和减少〔29～31〕，造成学习认知能力下降。此外，β样淀粉蛋白(Aβ)过量蓄积会造成学习与认知能力下降。SD时会降低体内Aβ的清除率〔32〕。体内蓄积的Aβ会活化小胶质细胞，小胶质细胞活化过程中引发的中枢炎症反应会损伤神经元、破坏突触结构〔33〕，导致学习认知能力下降。

4 SD与神经系统退行性病变的关联

研究发现，大部分患有神经系统退行性病变的患者同时伴发SD。可见SD与神经系统退行性病变之间可能存在一定的关联。神经系统退行性病变主要是神经元及髓鞘的功能下降或数量减少所致。常见的神经系统退行性病变有：亨廷顿病(HD)、AD、PD等。上述疾病的发病原因主要与氧化应激、相关离子失衡、免疫反应、炎症因素、细胞凋亡及自噬等有关〔34,35〕。有研究证实，长时间睡眠不足会严重损伤大脑的神经细胞、导致大脑功能退化〔36,37〕。SD产生的氧化应激反应、免疫及代谢紊乱等会损害神经及其递质，对于上述所致神经系统退行性病变具有促进作用。下面以AD为例来论述其与SD的关联。目前对于AD的病因尚未得到确切结论，其典型的病理改变为体内Aβ过量沉积、神经原纤维异常缠结。长时间SD Aβ清除率下降，在体内蓄积增多。蓄积的Aβ不仅会直接对神经元产生毒性作用，还会促进蛋白激酶磷酸化Tau蛋白，引起氧化应激反应从而对神经产生毒性作用〔38〕。此外，SD引起的氧化应激反应会进一步造成神经系统损伤。SD时褪黑激素、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶的分泌减少〔39～41〕，且由SD引起神经活动变化等因素导致体内氧化抗氧化平衡被打破，引起氧化应激反应造成神经系统损伤诱发AD〔42〕。其实，SD对AD的发生发展影响作用显著，其机制十分复杂，还在不断研究探索中。AD疾病本身对神经系统的损伤也会对睡眠觉醒中枢造成破坏〔43〕，引发SD。SD与神经系统退行性病变相互促进。长时间SD可以对神经系统退行性病变起诱发和促进的作用，神经系统退行性病变对睡眠-觉醒中枢的破坏及病变本身产生其他干扰睡眠的因素也会进一步造成SD。