瑞舒伐他汀联合芪苈强心胶囊对老年冠心病合并心律失常患者的临床疗效及对血清IL-17、IL-6水平的影响

谭学君 刘娟 胡畔 庹德军 唐文江 (贵阳市第三人民医院心内科，贵州 贵阳 550006)

老年冠心病患病率近年来在我国呈逐年上升趋势，已经成为主要的心脑血管疾病死因。冠心病会导致心力衰竭、心肌梗死、猝死的发生，是比较常见的危重病因〔1〕。同时冠心病心肌缺血引起的心律失常也呈现出增加趋势，心律失常会引起患者心脏血流动力学改变，严重者可突发猝死，也可因为持续性的心脏受累而引发心力衰竭。研究显示，炎症系统激活在冠心病和心律失常的发生和进展中发挥了关键作用，表现为心肌组织和外周血相关炎性因子水平升高，其中就包括能引发机体炎症反应，促进冠状动脉粥样硬化进程的白细胞介素(IL)-6和IL-17。冠心病并发心律失常与患者的临床症状和预后密切相关，而及时给予正确的治疗方式，能大大降低并发症的发生和病死率，改善患者预后〔2〕。随着药物临床研究的开展和不断深入，研究指出他汀类药物用于冠心病治疗能显著减少心血管事件的发生，降低患者心律失常、心搏骤停、心房颤动等的发生率和病死率〔3〕。还有研究证实，瑞舒伐他汀能通过改善冠心病合并心律失常患者的心肌缺血症状、改善血液黏稠度、促进血液循环来发挥治疗作用〔4〕。除西药外，中药在冠心病治疗中的效果也越来越突出。芪苈强心胶囊对心力衰竭有很好的治疗作用，目前研究显示其能改善心力衰竭患者的心脏功能，可能具有抗心律失常作用〔5，6〕。本研究观察瑞舒伐他汀联合芪苈强心胶囊对老年冠心病合并急性心律失常患者的临床疗效及其对血清炎症因子IL-17、IL-6水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年8月至2019年8月在贵阳市第三人民医院就诊的120例冠心病合并急性心律失常老年患者，随机分为对照组和联合组各60例。纳入标准：①经冠状动脉造影证实有明确冠状动脉病变史或确诊的心肌梗死病史，入院主诉包括胸闷、气短、心悸、头晕、疲乏无力、失眠、胸痛等症状，经心电图、心肌酶等检查证实存在心律失常指征；②年龄60～80岁；③入组前3个月无抗心律失常药物服用史；④患者依从性好，能严格遵医嘱用药，并接受定期随访；⑤患者及家属均知情同意，患者签署知情同意书。排除标准：①合并恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、严重肺部疾病、肝脏疾病者；②排除因风湿性心脏病、原发性心肌病、长期贫血、高血压、甲状腺功能亢进症等其他疾病引起的心脏扩大及心力衰竭；③因电解质紊乱、肾功能不全、药物等引起的心律失常、病窦综合征、严重窦性心动过缓、房室传导阻滞长Q-T综合征；④对本研究药物过敏者；⑤依从性差或合并精神类疾病者。对照组男38例，女22例；平均年龄(64.81±3.74)岁；冠心病病程1～15年，平均(8.04±2.15)年；心律失常类型：房性期前收缩9例，室性期前收缩47例，交界性期前收缩4例；合并基础疾病：糖尿病24例，高血压47例，血脂异常33例。联合组男41例，女19例；平均年龄(64.25±7.21)岁；冠心病病程1～15年，平均(8.24±1.90)年；心律失常类型：房性期前收缩11例，室性期前收缩45例，交界性期前收缩4例；合并基础疾病：糖尿病27例，高血压45例，血脂异常35例。两组基本临床资料差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院伦理委员会审核通过。

1.2方法 所有患者入院后接受常规治疗，持续监测血压、血氧饱和度、心电图等指标，指导患者卧床休息，建立静脉通道，应用硝酸酯类药物、抗血小板药物、抗凝药物、血管紧张素转化酶抑制剂，给予扩冠、抑制心肌重构、减少心肌做功、气管插管或面罩加压给氧、针对危险因素治疗等。对照组在此基础上口服瑞舒伐他汀钙片(合美舒，海南通用三洋药业有限公司，国药准字F20140135，5 mg×14片)，10 mg/d，睡前顿服，疗程4 w。联合组在对照组基础上口服芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z20040141，0.3 g×12粒×3板)，4粒/次，3次/d，疗程4 w。

1.3观察指标 ①临床疗效评价标准〔7〕：治疗后临床症状消失，心电图显示恢复正常为治愈；心律失常减少90%及以上，胸闷、心悸等心脏症状消失80%及以上，但不足90%为显效；心电图显示心率传导异常减少50%及以上，但不足90%，心脏症状减少50%及以上，但不足80%为有效；心率传导异常无变化或减少不足50%，不适症状减少不足50%或无变化或加重为无效。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。②期前收缩情况和QT间期离散度(QTd)测定：分别于治疗前和治疗4 w后监测患者24 h动态心电图，以12导联心电图为标准心电图，监测室性心律失常发生情况(房性期收缩次数、室性期收缩次数、交界性期前收缩次数)及QTd。③心功能检测：分别于治疗前和治疗4 w后应用PHLIPHS公司生产的IE33彩色多普勒超声仪检测心功能，记录左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期容积(LVESE)、左室舒张末期容积(LVEDV)。④血流动力学指标检测：分别于治疗前和治疗4 w后应用美国Cardiodynamics公司生产的Bioz.Com数字化无创血流动力学检测仪检测患者血流动力学指标，记录纤维蛋白原(FIB)、血浆黏度、低切变率下全血黏度、高切变率下全血黏度。⑤血管内皮功能指标及血清IL-6、IL-17检测：分别于治疗前和治疗4 w后抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，抗凝离心分离血浆后置于-20℃中保存待测。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、IL-6、IL-17水平，检测仪器为美国贝克曼库尔特公司生产的CX7生化分析仪，NO试剂盒由上海通蔚有限公司提供，ET试剂盒由上海美联生物研究有限公司提供，IL-6、IL-17试剂盒由上海抚生实业有限公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。⑥不良反应观察：观察并记录两组患者治疗药物相关不良反应发生情况。

1.4统计学分析 采用SPSS23.0软件进行t检验、秩和检验、χ2检验或Fisher精确检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 联合组治疗后治愈33例，显效16例，有效7例，无效4例，总有效率为93.33%；对照组治愈19例，显效17例，有效7例，无效17例，总有效率71.67为%。两组治疗总有效率比较差异有统计学意义(χ2=9.755,P=0.002)。

2.2两组治疗前后期前收缩情况及QTd比较 治疗前两组期前收缩次数和QTd比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组房性、室性、交界性期前收缩次数较治疗前均显著减少，QTd显著降低，且联合组的期前收缩次数均显著少于对照组，QTd显著低于对照组(P<0.001)，见表1。

2.3两组治疗前后血管内皮功能及心功能指标比较 治疗前两组血管内皮功能指标血清NO、ET水平及心功能指标LVEF、LVESE、LVEDV比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清NO、LVEF较治疗前明显升高，ET水平、LVESE、LVEDV明显降低，且联合组治疗后血清NO、LVEF显著高于对照组，血清ET、LVESE、LVEDV则显著低于对照组(P<0.05，P<0.001)。见表2。

2.4两组治疗前后血流动力学指标比较 治疗前两组血浆FIB、血浆黏度和低切、高切变率下全血黏度等血流动力学指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血浆FIB、血浆黏度和低切、高切变率下全血黏度较治疗前均显著降低，且联合组治疗后上述血液流变学指标水平均显著低于对照组(P<0.05,P<0.001)，见表3。

表1 两组治疗前后期前收缩情况及QTd比较

表2 两组治疗前后血管内皮功能及心功能指标比较

表3 两组治疗前后血流动学指标比较

2.5两组治疗前后血清IL-6、IL-17水平比较 治疗前两组血清IL-6、IL-17比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清IL-6、IL-17较治疗前均显著降低，且联合组治疗后均显著低于对照组(P<0.001),见表4。

表4 两组治疗前后血清IL-6、IL-17水平比较

2.6两组不良反应比较 治疗期间对两组进行一般情况及血、尿、便常规，心电图，肝肾功能等检查，均未出现肝区不适、明显肌痛、皮肤瘙痒、大小便性状及次数改变等不良反应，但均有患者发生轻度转氨酶升高，其中对照组3例(5.00%)，联合组2例(3.33%)，比较差异无统计学意义(P>0.05)。由于转氨酶升高水平均未超过参考范围上限值3倍，故未对患者进行特殊治疗和处理，1个月复查后均自行恢复正常。

3 讨 论

冠心病的防治包括冠心病各阶段的干预和治疗，即预防和延缓动脉粥样硬化发生和进展；及时缓解已经发生心肌缺血患者的临床症状，积极治疗，尽力挽救患者生命，减少严重并发症的发生；对继发于心肌缺血或坏死的易损心肌进行治疗，延长患者生命，改善生活质量。他汀类药物在冠心病各个层面和阶段的防治中都发挥着重要作用〔8，9〕。他汀类药物具有调节血脂水平作用，从而可有效降低冠心病患者主要心血管事件和心血管死亡发生率，此外其还具有抑制血小板聚集、改善血管内皮功能、防止血栓形成、抑制血管平滑肌增殖、抗炎、稳定粥样斑块等其他非调脂作用，从而能显著降低冠状动脉危险事件发生率〔10〕。瑞舒伐他汀是目前他汀类药物中调脂效果最强的药物。有研究指出，10 mg瑞舒伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的幅度超过45%，要明显优于同等剂量的阿托伐他汀〔11〕。还有研究证实，应用6个月瑞舒伐他汀可使冠心病患胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C明显降低，使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著升高，随着时间的延长，其调脂作用相比阿托伐他汀更为明显〔12〕。此外还有临床试验证实，他汀类具有直接或间接的抗心律失常作用，可预防和治疗冠心病合并室性心律失常，从而减少心脏猝死〔13〕。

中医认为，冠心病合并心律失常的发病机制总属本虚标实，本虚为阴阳气血亏损，标识以痰邪为主，还包括血瘀、阴寒等。痰饮致悸，即痰邪引起脾、肺、肾和三焦气化功能失调，水液代谢不畅进而发病，其主要病机为痰浊、气滞、血瘀〔14〕。因此治疗应在益气温阳之本的基础上辅以活血通络、利水消肿以切断血瘀阻络的病理环节，从而达到标本兼治的目的。芪苈强心胶囊为益气温阳药物，具有治络强心、活血、利水消肿的作用，主要用于冠心病、高血压等导致的阳气虚乏型心力衰竭的治疗。方中附子可温阳化气，黄芪益气利水，二者为君药以治心阳式微、心气虚乏；葶苈子泻肺利水，丹参活血和血，人参补气通络，共为臣药，可针对阳气虚乏、水湿停聚、脉络阻滞的病理变化；泽泻利水消肿，红花活血化瘀，玉竹养心阴、防利水伤正，香加皮利尿强心，陈皮调畅气机，均为佐药；桂枝则通阳化气，为使药，引诸药入络。药理学研究证实，芪苈强心胶囊具有利尿、降低B型钠尿肽(BNP)和脑钠肽前体N末端片段(NT-proBNP)水平、增加心肌收缩力和心输出量、增强运动耐力、扩血管、改善血流动力学及减少心脏指数和心室重塑等作用，这些作用考虑与其对血管内皮的保护功能有关。芪苈强心胶囊能抑制交感神经系统(SNS)/肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等神经内分泌激活，促进血管内皮功能改善和恢复，抑制心脏重构，从源头上阻断心功能和心肌的进一步恶化和损伤，从而能改善预后〔15〕。临床研究则表明，芪苈强心胶囊可明显改善气短、心悸、乏力、畏寒等症状，改善心力衰竭患者心脏舒张和收缩功能，可显著提高患者生活质量，而且无明显不良反应和毒副作用〔16〕。

本研究结果提示，瑞舒伐他汀联合芪苈强心胶囊治疗老年冠心病合并心律失常能进一步增强临床治疗效果，减少患者心律失常发生次数，即瑞舒伐他汀和芪苈强心胶囊均具有抗心律失常作用。瑞舒伐他汀对冠心病患者还具有改善冠脉血管内皮功能、提高LVEF、降低血黏度等保护作用〔11，12〕，本研究则提示芪苈强心胶囊也具有这种改善心肌缺血症状和心功能，改善微循环及改善血流动力学等方面的作用，可从多环节、多靶点、多途径改善心功能不全，这与以往研究结论一致，而两种药物联合应用则可发挥协同作用优势。

炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要作用。炎症细胞中存在很多C反应蛋白(CRP)受体，CRP大量分泌和释放会促进炎症细胞活化，使其通过聚集、浸润、产生细胞因子等直接或间接作用损伤血管内皮，引起NO失活或功能降低，NO可被快速分解为能引起血管痉挛和脂代谢紊乱的自由基，进而导致心肌缺血缺氧、动脉粥样硬化等，促进心肌缺血事件发生。因此炎症被认为是动脉粥样硬化的启动因子〔17〕。目前有很多炎症标志物被用来预测冠心病患者心脏事件的发生，如IL-6和IL-17。IL-6是由血管内皮细胞、单核细胞等产生的一种具有多种生物学功能的细胞因子，其可通过对血小板源生长因子的诱导来促进血管平滑肌增殖，进而促进动脉粥样硬化的进程。IL-17属于早期炎症反应诱导物，其可诱导上皮细胞、内皮细胞等产生引发机体炎性反应的细胞因子，同时可通过影响机体免疫功能来参与宿主防御、炎症过程和组织损伤等过程〔17，18〕。本研究说明瑞舒伐他汀可明显降低老年冠心病合并心律失常患者的血清炎症因子水平，同时联合芪苈强心胶囊能使炎症因子水平进一步降低。杨婷等〔19〕研究发现，芪苈强心胶囊联合西药治疗高血压性心脏病慢性心力衰竭患者能进一步显著降低患者血清超敏C反应蛋白、IL-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子水平，有效减轻患者的炎性反应，从而更好地改善心功能。本研究结果与之一致，推测这种联合减轻机体炎症反应的作用可能是其抗冠心病心律失常的一个重要机制，其可能与抑制炎症细胞在内皮细胞的黏附、降低血清CRP等炎症因子、稳定斑块、抗氧化作用等因素有关，但其具体的作用机制仍需进一步研究以明确。