新工艺制备止血环酸

吴卫忠 蒋燕华

(1.常州大学 石油化工学院，江苏 常州 213164；2.常州寅盛药业有限公司，江苏 常州 213000)

止血环酸是效果良好的止血药，它通过对结合于纤维蛋白溶酶原分子上赖氨酸的可逆性阻断，从而产生抗溶解纤维蛋白原。它的止血机理与止血药氨基己酸相同，止血效果较氨基己酸强5～10倍，主要用于上消化道出血、渗血、外科手术出血及妇产科病出血等。此外，止血环酸对治疗扁桃体发炎、肺结核咳血、痤疮、黄褐斑等有一定疗效。

止血环酸的合成方法主要有两种，一种是丙烯酸甲酯法，由丙烯酸甲酯和氯代丁二烯经过一系列反应生成止血环酸；另一种是止血芳酸法，由止血芳酸经过催化氢化、转位生成止血环酸。由于丙烯酸甲酯法中要使用剧毒的氰化物，因此工业上主要使用对氨甲基苯甲酸法即止血芳酸法生产止血环酸。

目前工业化生产多采用止血芳酸为原料，在硫酸水溶液中，铂黑催化下低压加氢，得到顺式止血环酸，加入氢氧化钡，和硫酸反应生成硫酸钡沉淀。滤液在氢氧化钡存在下，180～220 ℃、1～2.5 MPa进行转位反应20 h，经冷却后，滴加硫酸，和氢氧化钡反应生成硫酸钡沉淀，过滤，浓缩得到止血环酸，收率80%左右。该工艺使用昂贵的铂作为催化剂，使生产成本大大增加；使用氢氧化钡作为中和剂和转位催化剂，氢氧化钡具有很强的毒性，给环境带来很严重的危害。

本文采用一锅法，将加氢和转位同时进行，提高了反应收率、缩短了反应时间、革除了氢氧化钡的使用，减少了对环境的影响。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

止血芳酸由常州寅盛药业有限公司提供，实验其他试剂均为市购AR试剂。

1.2 合成路线

1.3 反应方法

在250 mL高压釜中，加入15.1 g(0.1 mol)止血芳酸，0.15 g 5%钌碳，一定量的不同浓度的氢氧化钠水溶液，用氮气置换3次，再用氢气置换3次，在一定温度下反应，氢气压力不下降时开始计算反应时间。反应结束后，冷却到室温。过滤，滤液以100 mL/h的流速均匀地流入100 g强碱性苯乙烯系阴离子交换柱(高径比5∶1)，进行吸附。用蒸馏水洗涤离子交换柱，洗去氢氧化钠。然后，以50 mL/h流速均匀流入200 mL 3.5%氢氧化铵,收集洗脱液，得到止血环酸的氨水溶液。洗脱液于47～70 ℃减压浓缩近干。趁热加入100 mL无水乙醇，搅拌析出结晶。冷却后甩滤、真空干燥得止血环酸(经HPLC分析，含量大于99%，反式体含量99.5%)。

2 结果与讨论

2.1 氢氧化钠的浓度对反应收率及质量的影响

固定氢氧化钠的用量为0.12 mol，不同的氢氧化钠浓度对产品收率及质量的影响见表1。

表1 氢氧化钠的浓度对反应收率及质量的影响

由表1可以看出，氢氧化钠的浓度控制在0.5～1.0%之间较好。较低的浓度有利于离子交换的吸附和脱附，使反应收率得到提高。

2.2 氢氧化钠的用量对反应收率及质量的影响

固定氢氧化钠的浓度为1.0%，氢氧化钠的用量对反应收率及质量的影响见表2。

表2 氢氧化钠的用量对反应收率及质量的影响

由表2可以看出，氢氧化钠的用量为0.12 mol时较好。碱量不够，降低了止血芳酸的溶解度，对反应收率有较大的影响；碱过量太多，会导致副反应增加，同样会降低反应收率。

2.3 反应温度对反应收率及质量的影响

固定氢氧化钠用量0.12 mol，浓度1%不变，改变反应温度，结果见表3。

表3 反应温度对反应收率及质量的影响

由表3可以看出，随着反应温度的增加，反应收率也随着增加，当反应温度超过170 ℃以后，反应收率趋于稳定。

2.4 反应时间对反应收率及质量的影响

固定其他条件不变，改变反应时间，结果见表4。

表4 反应时间对反应收率及质量的影响

由表4可以看出，随着反应时间的增加，反应收率也随着增加，当反应时间超过14 h时，反应收率趋于稳定。

3 结论

本文采用一锅法制备止血环酸，将加氢和转位同时进行，提高了反应收率、缩短了反应时间、革除了氢氧化钡的使用，减少了对环境的影响。较好的反应条件是：氢氧化钠的浓度为0.5～1.0%，氢氧化钠的用量为0.12 mol，反应温度为170 ℃，反应时间14 h。此时反应收率达到95.7%，反式体含量达99.7%。