晚期肝细胞癌采用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗效果分析及对VEGF、TGF-β1、bFGF的影响

0 引言

肝癌为常见消化系统恶性肿瘤,位居恶性肿瘤发病率的第6位,癌症死亡病因第4位,其中肝细胞癌占75%-85%

.由于肝癌发病较隐匿,起病早期常无典型症状与体征,但其同时具有侵袭性高、生长速度快的特点,约70%患者在疾病确诊时已进展到中晚期,丧失手术根治最佳时机,一般推荐行姑息与保守治疗

.以奥沙利铂为基础的FOLFOX4(奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙)化疗方案

为治疗晚期肝癌一线方案,治疗效果肯定,且给药较方便.此外,近年来免疫检查点抑制剂程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡受体-1配体(programmed death ligang-1,PD-L1)单抗

在恶性肿瘤研究中取得了良好应用效果,可为临床治疗提供新的途径.本研究尝试采用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗晚期肝细胞癌,对其疗效及患者肿瘤血管生成因子、miR-143、miR-145表达的影响进行分析,报告如下.

1 材料和方法

1.1 材料 选取2019-06/2021-02我院晚期肝细胞癌患者62例,双盲法随机分组,分为观察组(

=31)、对照组(

=31).其中观察组男17例,女14例;年龄(38-79)岁,平均(56.74±7.57)岁;肿瘤直径(2-8) cm,平均(5.16±0.59) cm;临床分期:Ⅲb期20例,Ⅳ期11例;Child-Pugh肝功能分级:A级22例,B级9例;合并症:高血压11例,糖尿病6例,肝硬化16例.对照组男19例,女12例;年龄(36-78)岁,平均(55.92±7.04)岁;肿瘤直径(2-7) cm,平均(4.98±0.64) cm;临床分期:Ⅲb期18例,Ⅳ期13例;Child-Pugh肝功能分级:A级20例,B级11例;合并症:高血压9例,糖尿病4例,肝硬化14例.两组年龄、性别等一般资料比较,差异无统计学意义.本研究经医院伦理委员会审核通过.

纳入标准:符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》

中肝细胞癌诊断标准,且经组织病理学检查证实;存在可测量病灶;临床分期处于Ⅲb期-Ⅳ期;预计生存期≥3 mo;卡氏功能状态评分(Karnofsky,KPS)≥60分;活动状态(performance status,PS)评分0-4分;签订本研究知情同意书;(2)排除标准:肝、肾、心等脏器出现器质性病变;合并其他类型恶性肿瘤;合并肝硬化患者;合并血液系统疾病、免疫系统疾病;合并凝血功能障碍、严重感染.

1.2 方法 对照组予以FOLFOX4化疗:第1 d予以奥沙利铂(远大医药黄石飞云制药有限公司,国药准字H20103130)85 mg/m

,静滴,2 h内滴完;第1 d予以氟尿嘧啶(上海旭东海普药业有限公司,国药准字H20217031)400 mg/m

,静推,第1-2 d予以600 mg/m

持续静滴22 h,1次/d;第1-2 d予以亚叶酸钙(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司,国药准字H20094157)200 mg/m

,静滴,2 h内滴完,1次/d,3 wk为1个化疗周期.观察组在对照组基础上给予帕博利珠单抗(Merck Sharp &Dohme Corp.,a subsidiary of Merck &Co.,Inc.,批准文号:S20180019):200 mg帕博利珠单抗＋200 mL生理盐水,静滴,静滴时间约2 h(注意帕博利珠单抗在化疗前应用).两组均治疗12 wk.

1.3 疗效评价标准

治疗12 wk后依据实体瘤客观疗效评定标准评价,经治疗,患者靶病灶消失,未出现新病灶,维持时间＞4 wk为完全缓解;靶病灶缩小≥50%,未出现新病灶,维持时间＞4 wk为部分缓解;靶病灶缩小＜50%或增大＜25%,未出现新病灶,维持时间＞4 wk为稳定;靶病灶增大≥25%或出现新病灶为进展,总有效率=完全缓解率+部分缓解率;疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率.

1.1 研究对象 采用目的抽样及最大差异法选取6所院校的10名护理学全日制在读博士研究生，其培养方式均为非定向式全日制培养，无工作经历或入学前已与原单位解除劳动合同关系，毕业时面临就业问题，且自愿参与本研究。访谈对象以A～J编号。选取的样本特征能提供最大信息量或最有价值信息，代表性良好，访谈对象数量遵循信息饱和原则[7]。受访者年龄24～35岁，平均(27.40±3.47)岁，见表1。

临床研究

报道,肿瘤免疫治疗联合化疗应用于恶性肿瘤患者可显著提升反应率,增加患者临床获益.研究指出

,化疗可促使肿瘤细胞凋亡,而凋亡肿瘤细胞可释放大量肿瘤自身抗原,肿瘤自身抗原可被抗原提呈细胞摄取,给肿瘤提呈特异性T淋巴细胞,在PD-1抗体与T淋巴细胞上PD-1结合后,可降低PD-1/PD-L1信号通路活性,促使T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞,这为肿瘤免疫疗法与化疗结合提供了有力依据.本研究尝试将帕博利珠单抗、FOLFOX4化疗方案联合应用于晚期肝细胞癌患者,结果发现,观察组治疗后疾病控制率、生存质量改善率高于对照组.说明应用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗可进一步提高肿瘤疾病控制率及患者生存质量.这可能归因于,帕博利珠单抗

属PD-1抑制剂之一,可与PD-1受体相结合,阻断其与PD-L2、PD-L1结合,解除PD-1通路介导免疫应答抑制效应,包含抗肿瘤免疫应答,提升疾病T细胞对肿瘤细胞的免疫监视,抑制肿瘤生长及侵袭,并促使其凋亡,进而提升临床效果,抑制癌症病情进展,提升患者生存质量.

2 结果

2.1 临床疗效 观察组治疗12 wk后疾病控制率87.10%较对照组64.52%高,差异有统计学意义(

＜0.05).见表1.

观察晚期肝细胞癌采用帕博利珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙(FOLFOX4)化疗效果分析及对血管内皮细胞生长因子、转化生长因子-β1、碱性成纤维细胞生长因子的影响.

3)试验结果表明，采用异形刀片时，其扭矩能降低18%左右，与仿真结果的误差在5%以内，且刀片上的扭矩平稳少波动，表明该优化方案具有不错的节能效果。

2.3 血清血管生成有关因子水平 整体分析显示,两组血清VEGF、TGF-β1、bFGF水平组间、不同时间点及交互作用相比,差异有统计学意义(

＜0.05),观察组血清VEGF、TGF-β1、bFGF水平降低幅度更大.两两比较显示,两组治疗前上述血清指标水平相比,差异无统计学意义(

＞0.05),观察组治疗6 wk、12 wk后上述血清指标水平均低于对照组,差异有统计学意义(

＜0.05);两组治疗6 wk、12 wk后上述血清指标水平均较本组治疗前降低,差异有统计学意义(

＜0.05).见表3.

2.4 血清肿瘤标志物水平 整体分析显示,两组血清AFP、CA199、CEA水平组间、不同时间点及交互作用相比,差异有统计学意义(

＜0.05),观察组血清AFP、CA199、CEA水平降低幅度更大.两两比较显示,两组治疗前上述血清指标水平相比,差异无统计学意义(

＞0.05),观察组治疗6 wk、12 wk后上述血清指标水平均低于对照组,差异有统计学意义(

＜0.05);两组治疗6 wk、12 wk后上述血清指标水平均较本组治疗前降低,差异有统计学意义(

＜0.05).见表4.

2.5 血清miR-143、miR-145水平 整体分析显示,两组血清miR-143、miR-145水平组间、不同时间点及交互作用相比,差异有统计学意义(

＜0.05),观察组血清miR-143、miR-145水平降低幅度更大.两两比较显示,两组治疗前上述血清指标水平相比,差异无统计学意义,观察组治疗12 wk、6 mo后上述血清指标水平均低于对照组,差异有统计学意义(

＜0.05);两组治疗12 wk、6 mo后上述指标表达均较本组治疗前降低,差异有统计学意义(

＜0.05).见表5.

2.6 不良反应 两组神经毒性、肝肾毒性、骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征、免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退发生率相比,差异无统计学意义;观察组皮肤过敏反应发生率较对照组高,差异有统计学意义(

＜0.05).见表6.

3 讨论

肝细胞癌常并发基础肝脏疾病,疾病进展快,预后差,化疗为治疗晚期肝癌的重要手段,研究指出

,奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙均为恶性肿瘤常用药物,3者组成的FOLFOX4化疗方案应用于肝癌可有效抑制肝癌病情进展.奥沙利铂属新型铂类药物,具有广谱抗肿瘤活性与体外细胞毒性,且对肝脏毒性较低,无交叉耐药现象,主要是以肿瘤细胞DNA为靶点,与DNA链条的G共价结合,阻止其复制与转录,对肝癌细胞抑制作用较强,可有效抑制肝癌细胞增殖并促使其凋亡;且可阻止肿瘤血管生成,抑制肝癌细胞黏附与侵袭.氟尿嘧啶可下调胸苷酸合成酶活性,阻止脱氧鸟苷酸甲基化,抑制DNA合成,发挥抗癌作用;亚叶酸钙

可协同提升氟尿嘧啶抗癌功效.

使用SPSS 22.0软件进行数据处理,计量资料以(mean±SD)表示,组间比较行独立样本

检验,组内比较行配对

检验;不同时间点、组间及交互作用下计量资料采取重复测量分析;计数资料以百分率(%)表示,行

检验;

＜0.05为差异有统计学意义.

肝癌可造成机体中有关生化指标的改变,测定其表达水平可为疾病病情、疗效评价提供参考,为临床指标中常用的观察指标.VEGF、TGF-β1、bFGF为肿瘤血管生成有关指标,VEGF、bFGF可对血管内皮细胞产生作用,参与肿瘤血管生成过程;TGF-β1

对肿瘤间质血管新生与侵袭过程可起到重要作用,可促进肿瘤侵袭.AFP、CA199、CEA为临床常用肿瘤标志物,其中AFP常用于肝癌筛查、诊断与预后评价,主要源自胚胎肝细胞,在健康人群体内表达极低,在肝细胞产生癌变时,其生成量可显著增加,且含量与肝癌恶性程度有关;CA199为消化系统有关肿瘤标志物,对消化系统恶性肿瘤诊断敏感性较高;CEA

为广谱肿瘤标志物,在正常人表达较低,在消化系统肿瘤等患者体内其表达可持续性增高,3者表达与肿瘤恶性程度呈正相关.本研究结果中,观察组治疗后上述血清指标水平低于对照组.表明应用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗可抑制肿瘤血管生成因子、肿瘤标志物表达,也证实联合治疗利于降低肝癌恶性程度.考虑机制在于,联用帕博利珠单抗治疗可抑制肿瘤生长及侵袭,并促使其凋亡,促使肿瘤局部病灶消失或缩小,利于减少有关因子分泌.miR-143、miR-145

.均属miRNAs,可促到促癌作用,多项研究报道,在肝癌患者体内其表达可显著提高,且表达与肿瘤临床分期、肿瘤分化程度、预后生存情况有关 本研究本研究,应用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗后血清miR-143、miR-145表达更低,进一步说明联合治疗可抑制肿瘤进展,致使促癌有关因子表达降低.另由本研究可知,应用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗虽不会显著神经毒性、肝肾毒性、骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征等不良反应,但观察组患者皮肤过敏反应较高,且有4例患者出现免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退.提示在联用帕博利珠单抗治疗时需注意防范皮肤过敏反应、免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退不良反应,保证用药安全性.

4 结论

综上,联合应用帕博利珠单抗与FOLFOX4化疗治疗晚期肝细胞癌可降低肿瘤血管生成因子、肿瘤标志物及miR-143、miR-145水平,进而提高肿瘤疾病控制率及患者生存质量,但治疗过程中需对皮肤过敏反应等不良反应加强防范.本研究仅分析近期疗效,未对患者肿瘤进展时间和无进展生存期进行统计,还需临床扩大样本量、延长随访时间,做进一步证实.

对应各部分新增传感器等设备，一方面，对原PLC控制柜进行改造，增加水冷系统等部分的数据采集和处理模块；另一方面，对控制芯片进行重新编程，拓展其监测范围和功能。其次，在柜体内增加以太网模块，保证PLC控制层与上机位的数据通信，从而为现场设备的远程监控提供基础。通过对PLC控制柜的改造，其主要结构和功能如图3，PLC芯片可对传感器的数字和模拟信号进行处理，并按照预定程序，向继电器发出动作信号，同时控制指示灯状态。另外，及时将各种数据和处理结果经由交换机传输至上机位。

1.4 观察指标 (1)治疗12 wk后临床疗效;(2)治疗12 wk后生存质量,应用KPS评分

量表评价,经治疗,KPS评分提高10分为改善;降低10分为下降;提高及降低＜10分为稳定,生活质量改善率=改善例数/31×100%;(3)治疗前、治疗6 wk、12 wk后血清指标水平,分别在上述时间点采集患者空腹血样6 mL,离心取血清,以酶联免疫吸附法测定血清血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(alkaline bibroblast growth factor,bFGF)、甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)、糖链抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),试剂盒均购于上海太阳生物技术有限公司;荧光定量多聚酶链式反应法测定血清miR-143、miR-145表达,以2

表示血清miR-143、miR-145相对表达量,miRNA检测试剂盒购自复旦大学中山医院;(4)治疗期间不良反应.

11月20日，正在菲律宾访问的中国国家主席习近平和菲律宾总统杜特尔特举行会谈，共同规划了两国关系的未来，并一致决定建立中菲全面战略合作关系。中菲两国元首共同见证了两国签署《关于共同推进“一带一路”建设的谅解备忘录》《关于油气开发合作的谅解备忘录》等多项双边合作文件。

还可考虑建设铁路大数据中心，为铁路建设的各项决策提供大数据技术支持。如：铁路运量预测、铁路大型车站的规模决策分析。

在文章中，我们提出了一个安全的、可扩展的电子数据存证系统，该系统采用数据与用户对应映射关系查找来确保对电子数据池的高效访问控制。我们设计了一个基于区块链的数据存证方案，允许数据用户/所有者在身份验证后，从电子存储库访问电子数据。数据存储主要进行分片冗余算法和分布式存储保证数据安全性，并且系统引入用户积分机制，保证系统负载均衡。验证和后续服务封闭在系统内部，写入区块并成为区块链的一部分。

以奥沙利铂为基础的FOLFOX4(奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙)化疗方案为治疗晚期肝癌一线方案,治疗效果肯定,且给药较方便.此外,近年来免疫检查点抑制剂程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-1配体单抗在恶性肿瘤研究中取得了良好应用效果,可为临床治疗提供新的途径.

生产率因素，基于异质性企业贸易原理可得，采用合理措施确保企业生产率呈现大幅度提升，与国外消费者所要求的高质量、高品质、以及高安全度与环保度的要求相符，进入壁垒的能力将得到提升，背负出口初始沉淀成本的能力就越强。

为提高肝癌患者化疗疗效,本研究尝试采用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗晚期肝细胞癌,对其疗效及患者肿瘤血管生成因子、miR-143、miR-145表达的影响进行分析.

教学实践是建构多文本阅读课程体系的主战场。恰当、合理、科学的教学模式有利于教学工作的开展，有利于学生学习效率的提高。我们根据不同的文本寻找适合的教学模式，以期达到最好的教学效果。

2.2 生存质量 观察组治疗12 wk后生存质量改善率64.52%较对照组38.71%高,差异有统计学意义(

＜0.05).见表2.

选取2019-06/2021-02我院晚期肝细胞癌患者62例,双盲法随机分组,分为观察组(

=31)、对照组(

=31).对照组予以FOLFOX4化疗,观察组在对照组基础上给予帕博利珠单抗,均治疗12 wk.比较两组治疗12 wk后临床疗效、生存质量与治疗前、治疗6 wk、12 wk后血管生成有关因、肿瘤标志物、糖链抗原199、癌胚抗原、miR-143、miR-145表达,并统计不良反应发生情况.

综上所述，高频超声频率和低频振动频率均会对试验结果产生较大影响，在合理选取超声频率、振动模态且低频激励电压较大时，损伤试样的调制系数远大于参考试样，非线性振动声调制方法能够较易分辨试样是否存在缺陷。

观察组治疗12 wk后疾病控制率、生存质量改善率分别为87.10%、64.52%,高于对照组的64.52%、38.71%(

＜0.05);观察组治疗6 wk、12 wk后血清血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(alkaline Fibroblast growth factor,bFGF)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、糖链抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、miR-143、miR-145水平均低于对照组(

＜0.05);两组神经毒性、肝肾毒性、骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征、免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退发生率相比,差异无统计学意义;观察组皮肤过敏反应发生率较对照组高(

＜0.05).

与FOLFOX4方案相比,应用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗治疗晚期肝细胞癌可更为有效地抑制肿瘤血管生成因子、肿瘤标志物及miR-143、miR-145表达水平,进而提升肿瘤疾病控制率及患者生存质量,但需注意防范皮肤过敏反应等不良反应.

本研究证实应用帕博利珠单抗联合FOLFOX4化疗可提升肿瘤疾病控制率及患者生存质量,但本研究仅分析近期疗效,未对患者肿瘤进展时间和无进展生存期进行统计,还需临床扩大样本量、延长随访时间,做进一步证实.

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