中枢神经系统受累的急性淋巴细胞白血病患儿的临床病理特征及预后分析

向金峰 王 刚 卜凡丹 陈志鑫 郑 丽

急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，据报道其发病率约占儿童急性白血病总发病率的80%[1]。近年来随着分子生物学及医疗技术的快速发展，急性淋巴细胞白血病的诊疗方案更为规范、完善，80%以上的患儿能够达到五年以上的长期无病生存，并且有治愈的可能[2-3]。一旦急性淋巴细胞白血病患儿发生中枢神经系统受累，即白血病细胞侵犯蛛网膜或蛛网膜邻近神经组织而产生的临床症状和体征，治疗难度则显著增加，预后不良[4]。有研究提示白血病细胞浸润中枢的主要机制与血脑屏障有关，但是临床上很难早期预测和评估急性淋巴细胞白血病中枢神经系统浸润，这就给早期诊断和调整治疗方案、改善预后带来困难，成为临床研究的重点和难点问题[5]。本研究分析中枢神经系统受累的急性淋巴细胞白血病患儿发病情况及治疗结局，为改善患儿预后提供借鉴资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2019年1月～2020年1月我院诊治的急性淋巴细胞白血病患儿130例，纳入标准：年龄<14岁；均符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》(第四次修订)中相关的疾病诊断标准[6]；初诊患儿；研究所需临床资料齐全。排除标准：其他恶性肿瘤患儿；放、化疗禁忌证患儿；心、肝、肾等重要器官疾病患儿。本研究内容符合医学伦理学要求。

1.2 方法

通过查阅病历资料的方式获取130例急性淋巴细胞白血病患儿的年龄、性别、初诊外周血白细胞计数、脑脊液细胞形态学分型、临床危险度分型、免疫学分型情况。其中，脑脊液细胞形态学分型为CNS1：脑脊液中未见原始细胞；CNS2：脑脊液中白细胞数<5个/μl但可见原始细胞；CNS3：脑脊液中白细胞数≥5个/μl且存在原始细胞，或影像学见颅内肿块；TLP：脑脊液中至少污染红细胞>10个/μl[7]。依据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》(第四次修订)中相关内容临床危险度分型为高危、中危、低危，免疫学分型为T细胞、B细胞[6]。统计本组急性淋巴细胞白血病患儿中枢神经系统受累发生率，比较中枢神经系统受累与未受累患儿的以上各项是否存在差异，再通过统计学分析判定影响因素，记录中枢神经系统受累的急性淋巴细胞白血病患儿治疗方案，观察治疗效果。

1.3 诊断标准

急性淋巴细胞白血病患儿发生中枢神经系统受累的诊断标准参照《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》(第四次修订)中相关内容[6]，符合以下任何一项并排除其他原因的中枢神经系统病变：①在诊断和治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数≥5×106个/L，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞；②颅神经麻痹症状；③影像学检查(CT/MRI)显示脑或脑膜病变、脊膜病变。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 中枢神经系统受累的急性淋巴细胞白血病患儿发病情况

急性淋巴细胞白血病患儿中枢神经系统受累27例，发生率为20.8%。中枢神经系统受累患儿年龄1～12岁，平均(5.9±1.3)岁；男性17例，女性10例；主要临床症状为头痛、呕吐、嗜睡、惊厥等，初诊时明确中枢神经系统受累12例，治疗过程中明确中枢神经系统受累15例；脑脊液细胞形态学CNS1型7例，CNS2型9例，CNS3型5例，TLP型6例；临床危险度分型高危14例，中危8例，低危5例；免疫学分型T细胞19例，B细胞8例。

2.2 急性淋巴细胞白血病患儿发生中枢神经系统受累的影响因素

急性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累与未受累患儿的年龄、性别、脑脊液细胞形态学分型比较差异无统计学意义(P>0.05)，初诊外周血白细胞计数、临床危险度分型、免疫学分型差异有统计学意义(P<0.05)，单因素分析数据见表1。Logistic回归分析结果提示：初诊外周血白细胞计数、临床危险度分型、免疫学分型是急性淋巴细胞白血病患儿发生中枢神经系统受累的影响因素，多因素logistic回归分析数据见表2。

表1 急性淋巴细胞白血病患儿发生中枢神经系统受累影响因素的单因素分析(例，%)

表2 急性淋巴细胞白血病患儿发生中枢神经系统受累影响因素的logistic回归分析

2.3 中枢神经系统受累的急性淋巴细胞白血病患儿的治疗

27例中枢神经系统受累的急性淋巴细胞白血病患儿均接受全身化疗及鞘内注射联合治疗，其中9例接受大剂量甲氨蝶呤化疗，6例异基因外周造血干细胞移植，接受放疗5例。所有患者中随访半年失访2例，存活17例，死亡8例。

3 讨论

儿童急性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累是白血病细胞进入中枢神经系统可由血流播散、颅骨骨髓白血病细胞的浸润或颅内点状出血所致，其是疾病复发和影响患儿生存质量的重要原因[8-9]。中枢神经系统受累可发生于急性淋巴细胞白血病的各个阶段，既可为白血病的首发症状，也可发生于治疗缓解期，本研究中患儿初诊时明确中枢神经系统受累12例，治疗过程中明确中枢神经系统受累15例。儿童急性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累后会有类似脑膜炎的临床症状、体征，如头痛、呕吐、视神经乳头水肿等颅内高压表现，腰椎穿刺脑脊液压力增高、白细胞数和蛋白增高、检出白血病细胞，需要积极治疗，而如何根据患儿的具体情况进行准确诊断、精确危险度评估并采取针对性的个体化治疗方案是临床工作中的关键[10-12]。

本研究结果中还显示，急性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累受到初诊外周血白细胞计数、临床危险度分型、免疫学分型的影响，与杨希茹[13]、Amir Ali Hamidieh等[14]的研究结果均具有一致性。外周血白细胞计数对中枢神经系统感染性疾病具有诊断意义[15]，杨希茹[13]研究提示初诊外周血WBC≥50×109/L或WBC≥100×109/L的患者中枢神经系统受累发生率高。临床危险度分型中包括了患儿年龄、诊断时外周血白细胞、染色体核型、泼尼松实验、初治诱导环节治疗等多方面的评估内容，危险度分型越高，发生中枢神经系统受累的几率越大。急性淋巴细胞白血病本就是一种起源于B系或者T系淋巴细胞的恶性血液系统疾病，不同免疫学分型的患儿临床表现及分子生物学表型有一定区别[16-17]，相关研究中有数据显示大约有9.5%的起源于T细胞的急性淋巴细胞白血病患儿于起病时已经有中枢神经系统浸润，而起源于B细胞的急性淋巴细胞白血病患儿于起病时仅约3%已有中枢神经系统浸润，前者显著高于后者[18]。

急性淋巴细胞白血病患儿的治疗方案日趋规范、成熟，但是因为多数化疗药物不容易透过血脑屏障，不能有效被杀灭浸润到中枢神经系统的白血病细胞，使得中枢神经系统受累的急性淋巴细胞白血病患儿治疗难度大，预后不良。研究提示鞘内注射联合全身化疗及放射治疗并在完全缓解后行同种异基因造血干细胞移植是目前临床可行有效的治疗方案[19]。本研究随访半年的死亡率达到29.6%(8/27)，治疗结局不容乐观。对于急性淋巴细胞白血病患儿中枢神经系统受累还是要重在预防，再综合鞘注化疗、全身系统化疗、放疗等个体化、综合治疗方案，降低中枢神经系统病变发生率，提高急性淋巴细胞白血病患儿无病生存率[20-21]。

综上所述可见，急性淋巴细胞白血病患儿在初诊和化疗过程中均可能发生中枢神经系统受累，其受到患儿初诊外周血白细胞计数、临床危险度分型、免疫学分型的影响，临床上多采用化疗及鞘内注射联合治疗，患儿预后不容乐观，应积极探讨更佳的防治对策，改善预后。