阿司匹林在川崎病治疗中的儿科专家共识

陕西省川崎病诊疗中心/陕西省人民医院儿童病院；上海交通大学附属儿童医院；首都医科大学附属北京儿童医院；中国医科大学附属盛京医院；延安大学附属医院；中国妇幼健康研究会儿科能力建设专委会；中国医师协会儿科医师分会普儿科学组；上海合作组织医院合作联盟儿科国际交流合作中心；《中国当代儿科杂志》编辑部

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种病因不明的急性全身性血管炎，主要累及中小动脉。KD的主要并发症冠状动脉病变（coronary artery lesion，CAL）已成为儿童较常见的获得性心血管疾病之一［1-4］。在发达国家，KD是儿童获得性心脏病的最常见原因［5-6］。我国部分地区流行病学数据显示，KD急性期合并CAL的发生率达15.9%，冠状动脉瘤（coronary artery aneurysms，CAA）的发生率也有1.8%［7-8］。在全世界范围，未经治疗的KD患儿，其CAL发生率为15%～20%，接受正规治疗的KD患儿CAL发生率约为3%～5%［9-10］。

阿司匹林（aspirin，Asp）又称乙酰水杨酸，是一种非甾体抗炎药，阻止花生四烯酸的转化，并抑制组胺等炎性物质的释放，有镇痛、抗炎、解热的效果，并能抑制血小板和环氧化酶的结合位点，进而阻止血栓的形成。口服Asp和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）目前被确定为KD一线治疗方案［11-15］。Asp应用于成人患者相对安全，儿童患者在发热及脱水时使用Asp可能发生瑞氏综合征，但不常见［16］。目前国内外已有很多研究表明Asp治疗KD具有较好的安全性、依从性及良好疗效。然而，也存在一些问题、挑战和争议。如使用时间、最佳剂量、使用疗程、不良反应等问题，尤其是Asp最佳剂量尚不清楚。大剂量Asp用作抗炎剂量，而小剂量Asp具有抗血栓作用。这两个作用被认为在KD的初始阶段是有用的，但多篇报道提示Asp治疗似乎并未降低CAL的发生率［17-19］，且应用Asp还可能出现不良反应［20-21］，尤其是应用大剂量Asp。因此，关于Asp的效用和最佳剂量等问题仍无统一认识，以致国内不同医院之间在KD治疗中Asp的临床应用方法存在不同。为了规范Asp在KD治疗中的应用方法，迫切需要组织国内儿科专家制定相关共识。本共识已在国际实践指南注册平台（http://www.guidelines-registry.cn/）注册，注册号为：IPGRP-2021CN321。

本共识通过“KD、cutaneous mucous lymph node syndrome、 aspirin、 acetylsalicylic acid、children”等关键词检索英文文献，包括UpToDate、BMJ Clinical Evidence、美国国立指南文库（National Guideline Clearinghouse，NGC）、循证卫生保健图书馆（Joanna Briggs Institute Library，JBI）、Cochrane Library、PubMed等数据库；通过“川崎病、皮肤黏膜淋巴结综合征、阿司匹林、乙酰水杨酸、儿童”等关键词检索中文文献，包括中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方等数据库。所有文献检索截止于2022年2月28日。最终纳入文献60篇，包括指南7篇，专家共识及标准4篇，UpToDate 2篇，药典1篇，Meta分析和系统评价6篇，随机对照试验3篇，病例报告3篇，观察性研究34篇。

本共识的制定遵循以下原则：（1）多中心专业人员参与，包括儿科专业医师、儿科心血管医师及循证医学等领域专家，并通过中国当代儿科杂志编委会组成的外部评审专家组评审；（2）采用证据推荐分级评估、制定与评价方法（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE），以GRADE手册为指导，根据文献或资料的证据强度级别（表1），确定某一临床问题在本共识中的推荐等级（表2）。

表1 证据强度分级［22］

表2 推荐级别标准［22-23］

1 Asp治疗KD的作用机制

Asp是一种常见的解热镇痛药物，其本质为一种白色结晶或结晶性粉末，无臭味，微溶于水，患儿服用Asp后，在患儿体内扩散，并可作用于人体下丘脑体温调节中枢，从而引起外周血管扩张，以此达到增加患儿皮肤血流量、出汗、散热的降温作用。此外，Asp还可与患儿体内的环氧化酶-1的活性部位多肽链530位丝氨酸残基发生乙酰化，从而使环氧化酶完全失活，阻滞花生四烯酸向血栓烷A2的转化，起到抗血小板凝聚的效果，从而有效避免患儿体内出现栓塞，影响血液循环，因此Asp治疗KD患儿将起到解热镇痛、预防血栓形成等疗效，是一种较为有效的药物［24-25］。

2 Asp应用于KD的适宜剂型

目前口服Asp具有不同剂型，包括普通片（50 mg）、肠溶片（25 mg、40 mg、50 mg、0.1 g、0.3 g）、肠溶胶囊（75 mg、0.1 g）、泡腾片（0.1 g、0.5 g）和肠溶缓释片（50 mg）［26］。Asp由于对胃黏膜有刺激作用，常可见恶心、呕吐等胃肠道反应，因此长期用药通常情况应选用肠溶片或肠溶胶囊（高质量证据，强推荐）。儿童用药的剂型选择与成人相比，还需考虑儿童服药的方便性，以及不同年龄段儿童用药剂量的方便性。一般来说，婴幼儿首选滴剂和糖浆剂，2～5岁的学龄前儿童可使用溶液剂、糖浆剂、悬浮液、泡腾剂等，而大颗粒的胶囊剂、丸剂或片剂给儿童使用可能造成吞咽难及损伤［27］。另外，肠溶片、肠溶胶囊要求整片（粒）吞服，不适合给低龄儿使用。泡腾片可溶解为液体，方便精确量取剂量，也方便儿童服用，是一种适合儿童使用的剂型，但泡腾片分次取用时还存在保存和浪费等问题，仍需进一步探讨（高质量证据，弱推荐）。

3 Asp应用于KD的剂量和疗程

推荐意见1：KD患儿急性期使用Asp 30～50 mg∕(kg·d)，分2～3次口服，至热退48～72 h或发病14 d后改为3～5 mg∕(kg·d)，顿服维持［12，28-31］。持续口服6～8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常（高质量证据，强推荐）。

推荐意见2：KD患儿急性期使用Asp 3～5 mg∕(kg·d)，持续口服6～8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常（高质量证据，弱推荐）。

推荐意见3：未确诊KD和/或未使用IVIG之前的非典型KD患儿通常可以早期使用Asp 3～5 mg∕(kg·d)，顿服。持续口服6～8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常（中质量证据，弱推荐）。

2004年美国心脏病协会在KD的诊治指南中推荐：KD急性期使用大剂量Asp［80～100 mg/(kg·d)］，分4次口服［32］。但考虑到大剂量Asp会引起较强的胃肠道不良反应，故而在KD发病率高的日本、韩国及中国台湾地区均推荐使用中等剂量Asp，即30～50 mg/(kg·d)，分2～3次口服［33-34］。我国权威资料推荐KD急性期的治疗主要是大剂量的IVIG联合中等剂量Asp［30～50 mg/(kg·d)］，分3次服用，至热退48～72 h或发病14 d后改为小剂量顿服维持［29］。持续口服6～8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常或持续终生。虽然中、大剂量Asp能减轻KD急性期的炎症反应，但能否降低CAL和免疫球蛋白无反应的发生率仍存在争议。

国外有研究表明大剂量Asp在急性期为非必要应用［35-36］。急性期KD时给予小剂量Asp与大剂量Asp相比在降低CAL发生方面无明显差异［37-39］。国内有研究表明KD急性期小剂量与大剂量应用Asp并无显著差异［40］。国外相关的研究表明初始时即采取小剂量Asp治疗儿童KD与复发或冠状动脉异常无关，即小剂量Asp的初始治疗可能与KD的预后无关［41］。多项研究显示，在KD患儿中，Asp的抗血小板聚集功能与其剂量无关［42-44］。近年研究证明，KD急性期时给予Asp可促进肿瘤坏死因子-α产生［45］。因此，部分学者对是否在KD急性期使用Asp提出了质疑，在其维持时间上也仍有争议。

近期的多项研究结果均表明，与小剂量Asp相比，中、大剂量Asp在预防CAL发生方面并无优势［46-51］。另外，Asp的使用还可能存在用药时间过长的问题。Yoo等［52］研究发现，KD患儿热退后应使用小剂量Asp至各项炎症指标及血栓形成标志物正常（平均3～4周）且无心血管并发症后停药，随访6～8周，除急性期已经发生CAL的患儿外，未出现新发CAL，说明热退后应用6～8周Asp可能存在用药时间过长的问题。Dhanrajani等［48］对加拿大2个中心的KD患儿分别采用IVIG联合小剂量Asp与IVIG联合大剂量Asp治疗，结果发现，小剂量Asp组IVIG耐药发生率较大剂量Asp组显著升高（23%vs 8.7%），但两者住院时间和CAA的发生率无显著差异。大剂量Asp可能不仅不能减少CAL的发生，还可能与KD患儿CAL的高发生率有关。Kim等［49］的研究纳入了第8次韩国KD调查数据中的8 456例KD患儿，对中、大剂量Asp治疗急性期KD预防CAA的效果进行了分析，其单变量分析及多元logistic分析结果均显示，使用中、大剂量Asp是CAA发生的危险因素。同样，Amarilyo等［50］的研究也提到，大剂量Asp组患者CAL的发生率显著增加，且住院时间更长，因此认为KD急性期使用大剂量Asp无显著的临床益处，应慎重使用。

4 Asp在川崎病休克综合征中的应用

推荐意见1：在川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）中，Asp的应用按照常规Asp在KD治疗中使用的剂量及用法。

KDSS首先由Kanegaye等［53］于2009年报道。近几年KDSS发生率逐渐增加。KDSS易被误诊为KD合并脓毒血症、心源性休克、中毒性休克或其他疾病。北京大学第一医院Zhang等［54］报道的2例KDSS患儿在急性期均接受IVIG联合Asp 40 mg/(kg·d)进行治疗，并没有阻止急性期冠状动脉扩张，但2例患儿在随访中并无远期CAA形成。台湾学者Yang等［55］报道1例不完全KD因发热3 d住院治疗，在住院第1天出现休克症状，心脏超声提示冠状动脉扩张，住院第4天诊断为不完全性KD并接受IVIG和Asp的标准治疗，其发热、嗜睡、血压不稳定及氧饱和度降低得到明显改善，1年后随访冠状动脉超声，其内径恢复正常。中国医科大学附属盛京医院Wang等［56］报道了1例4岁KD女孩，病后第5天收住院，第6天确诊为KDSS合并低蛋白血症（白蛋白23.4 g/L），血压一度降至64/26 mm Hg，中心静脉压降至5 cm H2O。经过IVIG、补充白蛋白、血管活性药联合治疗，休克得以纠正。该患儿给予了Asp治疗，Asp的剂量和用法按照常规KD治疗法，即发热期 间30～50 mg/(kg·d)，热 退48 h后 减 量 至3～5 mg/(kg·d)。患儿没有出现CAL。由于KDSS发病率较低，相关KDSS的报道还都是个案报道，有关的综述主要关注早期通过炎症指标改变识别KDSS及探讨如何处理IVIG无反应等方面的问题［57］。美国心脏病协会2017年有关KD诊治的共识中，也没有提出KDSS患儿Asp的用量是否需要进行调整。因此，我们认为，KDSS患儿是否发生CAL，起决定作用的是及时纠正低蛋白血症和纠正休克，Asp的应用按照常规Asp在KD治疗中使用的剂量及用法即可。

5 不良反应及预防

KD患儿接受Asp治疗出现的可能不良反应包括鼻出血、胃肠道出血、消化道溃疡、皮下出血、颅内出血、黑便、哮喘、肝肾功能衰竭、皮疹、食欲不振、恶心、呕吐、瑞氏综合征、耳鸣、听力下降、中毒性表皮坏死松解/皮肤黏膜-眼综合征等。虽然这些不良反应的发生率较低，但若在KD治疗期间出现上述不良反应，需要减少Asp剂量或停用Asp［58］。有报道显示Asp治疗后出现的肝功能损害与Asp使用剂量密切相关［59-60］。建议在口服Asp治疗期间，加用胃黏膜保护剂，定期复查，力争将不良反应减少到最低程度，以改善KD患儿的预后。

6 注意事项

（1）禁用：对Asp过敏、活动性出血、肝肾功能衰竭、消化道溃疡及频繁复发、血友病、其他凝血功能障碍性疾病等。

（2）慎用：肝功能异常、皮下黏膜少量出血、一过性鼻出血、哮喘、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、瑞氏综合征、类似瑞氏综合征的遗传代谢性疾病、Asp相关性皮疹、胃肠疾病等。

（3）其他注意事项：若在KD亚急性期或恢复期出现肝脏转氨酶增高，应减少Asp剂量和/或停用Asp。由于KD急性期常出现持续高热，临床有可能同时使用布洛芬退热。联合使用布洛芬会对抗Asp诱导的不可逆的血小板抑制作用，因此对于有CAL的患儿应避免用布洛芬退热，可使用对乙酰氨基酚退热［44］。在KD恢复期，相关报道仍建议服用小剂量Asp的儿童可进行预防性接种，但需要严格观察相关临床症状［37］。

7 结语

经过三十余年的临床验证，Asp联合IVIG治疗KD已成为安全可靠的一线治疗药物，可以有效减少心血管并发症的发生率，规范Asp的使用对防治KD导致的心血管后遗症有重要的临床意义。本共识通过参考近五十余年KD国内外的研究成果，同时结合我国几十位儿科KD专家的治疗经验，为我国儿科KD治疗过程中合理使用Asp制定了规范方案，从而降低CAL、CAA及Asp不良反应的发生率，以促进KD患儿的早日康复。由于KD的发病机制仍未完全清楚，因此Asp治疗KD的治疗方案仍需不断研究和改进，尽可能适合我国的国情。本共识将根据最新的国内外指南及研究进展，对Asp在治疗KD时的剂量、规格及疗程予以更新。

执笔人：杜忠东（首都医科大学附属北京儿童医院心脏内科）、谢利剑（上海交通大学附属儿童医院心脏内科）、刘世平（延安大学附属医院儿科）、王虹（中国医科大学附属盛京医院小儿心脏病科）、穆志龙（陕西省人民医院儿童病院儿内科）、马金海（宁夏医科大学总医院儿科）、焦富勇（陕西省人民医院儿童病院儿内科）

编写专家委员会（排名不分先后）：重庆医科大学附属儿童医院（吕铁伟、孙慧超）、福建省立医院（杨芳、王晓莉）、福建医科大学附属第一医院（刘婧）、福建医科大学附属龙岩第一医院（吴浩峰）、广州市妇女儿童医疗中心（张丽、李伟）、湖南省儿童医院（陈智）、海南医学院附属妇幼保健院/海南省妇女儿童医学中心（向伟）、兰州大学第一医院（李宇宁）、兰州大学第二医院（董湘玉）、吉林大学第一医院（孙景辉、张圳）、江西省儿童医院（段君凯）、嘉兴市第二医院（滕懿群）、空军军医大学西京医院（孙新、钱新宏）、南京医科大学附属儿童医院（杨世伟、陈金龙）、宁夏医科大学总医院（马金海）、四川省妇幼保健院/四川省妇女儿童医院（王献民）、四川省医学科学院/四川省人民医院（彭茜）、四川大学华西第二医院（李莉）、首都医科大学附属北京儿童医院（杜忠东）、山东第一医科大学附属省立医院（韩波）、上海儿童医学中心（沈捷）、上海交通大学附属儿童医院（杨晓东、谢利剑、肖婷婷）、上海交通大学医学院附属新华医院（赵鹏军）、苏州儿童医院（吕海涛、孙凌）、深圳市宝安区妇幼保健院（刘纯义）、陕西省咸阳市儿童医院（张维华）、陕西省合阳县医院（许浩田）、陕西省人民医院儿童病院（冯建英、高颖、张毓娴、穆志龙、卫丽、焦富勇）、陕西中医药大学第二附属医院（石曌玲）、台湾高雄长庚医院（郭和昌）、台北医学大学双和医院（谢凯生）、西安交通大学附属西安儿童医院（王垒、行海舰、王娟莉）、西安医学院（王嘉乐）、西南医科大学附属医院（沈兴）、西北大学附属神木医院（刘永林、刘娟、马军峰）、延安大学附属医院（刘世平、高春燕）、《中国当代儿科杂志》编辑部（邓芳明）、中国医科大学附属盛京医院（王虹）

利益冲突声明：本共识由小组内成员自行完成，未接受赞助，小组内成员不存在任何利益冲突。