肺癌患者化疗后药物性肝损伤的临床特点

李 娜

（铁岭市中心医院肿瘤内科，辽宁 铁岭 112000）

近年来，人们的生活节奏越来越快，生活压力也越来越大，导致人们忽视了自身的健康问题，使得恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势[1]。当前，恶性肿瘤的主要治疗方式为化疗、手术、放疗3种。其中化疗和靶向治疗是恶性肿瘤疾病中最为常见的方法，是国内外公认的当前治疗恶性肿瘤最有效的方法，对延长患者生命周期、缓解患者病痛具有重要意义。但是长期化疗并使用抗肿瘤药物，会增加药物不良反应[2-3]。抗肿瘤药物多为细胞毒类药物，对杀伤肿瘤细胞具有良好的效果，但同时也会不可避免的对人体正常细胞带来损伤。肝脏作为人体器官中重要的排毒、代谢系统，一旦肿瘤药物对肝脏产生损伤，极易导致肝脏排毒不畅而产生毒素淤积，给患者疾病的综合治疗带来不良的影响。因此，在肺癌患者化疗后药物治疗过程中要注重保肝治疗。相关数据显示，化疗药物所致肝损伤导致的肝病患者死亡因素已上升到第5位[4-5]。化疗药物所致肝损伤诱发的急性肝衰竭成为该疾病病因的第2位。因此，需提高对化疗后药物性肝损伤的认识，这也成为肿瘤学界重要的研究课题之一。基于此，本研究特选取我院于2017年1月至2019年6月收治的80例患者的病历资料进行回顾性分析，以期提升对化疗后药物性肝损伤的认识，为以后的临床诊治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年6月收治160例肺癌患者的病历资料进行回顾性分析。入选患者中男性104例，女性56例；年龄范围在27～72岁，平均年龄为（44.78±5.33）岁；年龄≤40岁者34例（21.25%），40～60岁者82例（51.25%），≥60岁者44例（27.50%）；同时合并其他肝病者12例（7.50%），化验前检查，患者肝功能均正常；肝癌分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期30例，Ⅲ期58例，Ⅳ期60例。患者肝损伤参照WHO抗癌药物不良反应分度标准。纳入标准：病历资料完整者；原发性肺癌，早中期肺癌术后或晚期转移者；化疗前肝功能指标正常者。排除标准：病历资料不全者；回访失联者；患有基础性肝病者，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传性肝病等；已经发生肝转移者；肝功能已经受损者。本次研究经我院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 对患者的病历资料（包括患者性别、年龄、原发性肿瘤类型、肝功能、肝损伤发生时间、保肝药物应用情况、化疗药物种类、经治疗后肝损伤转归等）进行回顾性统计分析。

1.3 化疗后药物性肝损伤分级 按照2015年中华医学会肝病学分会《药物性肝损伤诊治指南》[1]确定的诊断标准，可以分出化疗后药物性肝损伤级别。①0级（无肝损伤）：患者可以耐受暴露药物，没有出现肝毒性反应。②Ⅰ级（肝损伤轻度）：血清ALT和（或）ALP具备较强的可恢复性，TBIL＜2.5倍正常值上限（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L，而且INR＜1.5）；可适应的患者占到了绝大多数；可能会出现乏力、虚弱、恶心、厌食等不良反应症状。③Ⅱ级（肝损伤中度）：血清ALT和ALP明显高于正常值，TBIL大于2.5倍上限，或者TBIL正常，但是INR≥1.5；而且症状出现了加重的趋势。④Ⅲ级（肝损伤重度）：血清ALT和ALP出现了明显升高的症状，TBIL达到了正常值的5倍以上，可能会同时出现INR≥1.5的情况；症状不断加重，严重的情况下患者需要入院治疗。⑤Ⅳ级（肝衰竭）：血清ALT和ALP出现了大幅度上升，TBIL大于正常值10倍以上，每日升高≥1.0 mg/dL，INR≥2.0，凝血酶原活动度＜40%；会发生严重的腹水，或者出现严重的肝性脑病，并伴随出现严重的器官功能衰竭。⑥Ⅴ级（致命）：因为药物性影响造成肝功能全部失去，不进行肝移植就会死亡。

1.4 化疗后药物性肝损伤类型判定 目前国际医学组织理事会将化疗后药物性肝损伤类型划分为3种，肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，主要通过患者ALT值进行判断[6]。具体标准是：肝细胞损伤，ALT大于3倍正常值，同时且INR大于5；胆汁淤积型，ALP大于2倍正常值，且INR低于2；混合型，AL大于3倍正常值，ALP大于2倍正常值，且2＜INR＜5。若ALT、ALP不符合上述标准，就说明肝脏生化检查出现了异常的情况。

1.5 肺癌化疗方案 本次肺癌患者病例报告中根据患者病情差异，共有3种具体化疗方案。DP方案：顺铂75 mg/m2，第1日分3次给予，联合多西他赛75 mg/m2，使用1个周期的21 d，治疗周期为6个。EP方案：顺铂和泊苷各100 mg/m2，1个周期的21 d，治疗周期6个。GP方案：使用吉西他滨1 250 mg/m2与顺铂75 mg/m2，1个周期21 d，治疗周期为6个。

1.6 统计学方法 使用SPSS 21.0统计学软件分析综合起来的数据。要使用（）表示计量资料，组间比较行t检验；用[n（%）]表示计量资料，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示数据差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同化疗方案所致患者药物性肝损伤发生情况 对患者的病历资料进行统计，采用DP方案化疗的患者50例，EP方案化疗的患者44例，GP方案化疗的患者66例。其中DP方案肝损伤发生4例（8.00%），EP方案肝损伤发生3例（6.82%），GP方案肝损伤发生10例（15.15%）。得出3种化疗方案造成的肝损伤基本都是1级和2级，经检验3种方案都具有统计学意义，P＜0.05。见表1。

表1 不同化疗方案所致患者药物性肝损伤发生情况对比

2.2 不同化疗方案患者肝细胞损伤类型 DP方案患者肝细胞损伤类型以胆汁淤积性为主，GP方案患者肝细胞损伤类型以肝细胞损伤为主以方案患者肝细胞损伤类型以混合型为主。见表2。

表2 3种不同化疗方案患者肝细胞损伤类型[n（%）]

2.3 不同化疗方案所致药物性肝损伤患者治疗及愈后 经统计，不同化疗方案所致患者药物性肝损伤后，对患者进行针对性药物治疗患者均好转或治愈，但差异无统计学意义，P＞0.05。见表3。

表3 不同化疗方案所致药物性肝损伤患者治疗及愈后对比[n（%）]

3 讨 论

所谓的药物性肝损伤，是因为人体暴露于特定药物或者在药物代谢过程中造成的肝损伤。这是药物不良反应中最常见的类型之一，是新药能否进入临床治疗的重要参照之一[6]。在临床方面，药物性肝损伤主要体现为急性、亚急性或慢性肝损伤类型，最轻的是无症状的肝酶升，最严重的可能导致死亡[7]。目前已知存在潜在肝毒性药物共有1 000多种，具体包括了化学药物、生物制剂、中草药、保健品、膳食补充剂等[8]。目前，这些潜在肝毒性药物在医学和我们的生活领域得到了广泛的应用，而且没有得到有效的控制，因此在化疗过程中极易成为造成药物性肝损伤的重要因素，下一步我们必须对此引起高度的重视，在化疗过程中要重分考虑上述元素的影响，制订出科学合理的方案，避免这些因素导致患者出现肝损伤。

患者的年龄、性别、种族、乙醇、妊娠、营养不良等都会对药物肝损伤产生较大的影响，同时药物、环境也会对其产生重要的影响[9-10]。①年龄：通常来说，年龄越大的患者越容易产生药物性肝损伤，对于如阿莫西林-克拉维酸这些特殊的药物来说，高龄是导致药物性肝损伤的最重要的因素。这与高龄人群的药代谢能力较低有着较大的关系。除了易感性提高以外，肝细胞损伤型药物性肝损伤最容易在年轻人群中发生，胆汁淤积型药物性肝损伤更容易在老年人群中发生，且容易造成药物性肝损伤持续出现。在儿童人群中几乎不会产生药物性肝损伤，儿童药物性肝损伤的占比低于10%，引起儿童药物性肝损伤的药物主要是中枢神经系统药物。②性别：学术界一致认为，女性比男性更容易发生药物性肝损伤，特别是对于呋喃妥因这类药物来说，女性的药物性肝损伤更易发展为急性肝衰竭。但研究表明，性别在药物性肝损伤方面没有差别。③研究表明，遗传易感性会对发生药物性肝损伤产生决定性的影响。人类白细胞抗原基因型与药物代谢酶的基因多态性都与药物性肝损伤存在密切的关系。如N-乙酰转移酶、UDP葡萄糖醛酸转移酶和谷胱甘肽S-转移酶等药物代谢酶的异常活性，都使得亚洲人群发生药物性肝损伤的风险大大增加，但是否对欧洲人群产生影响并不清楚[11]。人类白细胞抗原的多态性是不同人群患上药物性肝损伤存在差异的重要原因。④乙醇和妊娠乙醇摄入是特定药物（如异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷）导致药物性肝损伤的风险因素。针对上述会造成患者肝损伤的药物，我们要制订妥善的方案，针对各种人群患者会受到不同类型的药物引起肝损伤的特点，在化疗过程中尽量避免使用这些药物，或者尽可能将这些药物对患者带来的危害降到最低，在保证患者的病情可以得到缓解的同时，也要尽量避免发生肝损伤，这样的治疗方案才可以起到最好的效果。

药物性肝损伤是肿瘤疾病化疗后药物治疗中最为常见的并发症之一。目前，我国肺癌患者化疗后药物引起的肝功能发生率在1.5%～8.0%[12-13]。由于化疗后药物性肝损伤属于异质性疾病，临床表现比较复杂，主要依靠血清生化指标来进行判定。化疗后药物性肝损伤对患者的治疗及愈后带来严重影响，严重时会导致患者肝功能衰竭甚至死亡。因此，深入了解不同化疗方案对患者可能产生的药物性肝损伤具有重要意义[14]。

随着全球医疗技术水平不断发展，目前抗肿瘤药物种类也越来越多，价格平民化的药物也明显增多，为提升患者的治疗效果带来了新的希望。目前诸多学者在对肺癌患者化疗后药物性肝损伤的研究大多立足于单一的化疗方式，难以全面呈现出化疗后药物性肝损伤的特点及规律。基于此，本文从3种最为常见的化疗方式进行统计分析，其中GP方案肝损伤发生率最高（15.15%），DP方案为8.00%，EP方案为6.82%。GP方案研究结果与相关研究结果较为相近[15-16]。DP、EP方案结果有一定出入，可能是因为本次研究样本数选取不足，难以细化数据得到更为精确的计算结果。所以本研究得出来的结果虽可以作为化疗治疗的参照，但是具体方案的制订还需要我们进一步细化研究，针对不同的患者制订出有针对性的治疗方案，这样的治疗才会取得更好的效果。

在本次研究中，3种不同化疗方案化疗后，患者化疗后药物性肝损伤严重程度主要集中在1级和2级中，经过药物治疗后患者均得到了很好的转归和治愈。本研究中3种化疗方案均包含顺铂，但出现的肝损伤差异较大，可能与患者体质、年龄或药动学等有关。这还有待于其他学者更加深入的研究。在这些研究没有得出结果以前，我们在化疗过程中要充分重视这些因素对药物肝损伤产生的影响，并记录相关的数据资料，为专家研究这方面的内容提供可靠的参考。这样就可以为今后这方面的研究做出有力的支持，并对本文的研究做出有效的补充。

当前，化疗后给予患者保肝类药物种类较多，各类药物的药理机制存在较大差异。保肝类药物种类主要分为：解毒类保肝药物（以硫普罗宁为代表，能有效参与患者体内糖、脂肪、蛋白质代谢，实现解毒护肝之功效）、肝细胞修复类保肝药（以多烯磷脂酰胆碱为代表，能提供肝细胞结构原料卵磷脂，促进患者干细胞修复，从而实现保肝护肝）、抗炎类保肝药物（以异甘草酸镁注射液为代表，能够改善患者体内胆红素代谢，抑制患者肝纤维化）[17-19]。当前临床缺乏对化疗后药物性肝损伤的准确分析和对症用药，化疗后药物性肝损伤过去一直不受重视，因而化疗后药物性肝损不能得到有效的治疗，临床医师往往忽略其病因分析及对因治疗，对不同化疗方案所致的化疗后药物性肝损缺乏准确分析和相应判定，难以明确界定化疗后药物性肝损的类型，造成在保肝药的选择上缺乏一定的针对性。部分医师化疗后随意开具某种保肝药物，或开具多种保肝药物，在保肝药的治疗选择中仍然存在一定的盲目性[20-24]。本研究可能有助于临床医师对涉及上述3种常见肺癌化疗方案患者可能发生的化疗后药物性肝损类型进行判定，包括化疗后药物性肝损的特点等，还可提供针对性的保肝治疗方案。本研究不足之处在于所分析的样本量较小。希望有更多大型的随机对照试验来支持本研究的结论，包括不同化疗方案发生化疗后药物性肝损的规律性以及针对性的保肝药治疗疗效的评价，以期为临床保肝治疗提供精准的治疗数据参考，减少化疗所致化疗后药物性肝损的发生，促进临床合理用药。

综上所述，3种不同肺癌化疗中GP方案所致的患者化疗后药物性肝损伤发生率最高，EP方案、DP方案的肝损伤均存在不同特点。在临床治疗中需充分考虑并对症使用保肝类药物，以提升患者的治疗效果。